I ricercatori affermano che ora possono produrre una vasta libreria di composti ciclici unici, alcuni con la capacità di interrompere specifiche interazioni proteina-proteina che svolgono un ruolo nella malattia. I nuovi composti hanno strutture cicliche che conferiscono loro stabilità e migliorano la loro capacità di legarsi ai loro bersagli.

Lo studio, riportato sul giornale Natura chimica biologia , ha anche rivelato che uno dei composti appena generati interferisce con il legame di una proteina dell'HIV a una proteina umana, un'interazione vitale per il ciclo di vita del virus.

La maggior parte degli sforzi per la scoperta di farmaci si concentra sulle interazioni che inducono la malattia negli enzimi e nelle proteine ​​che coinvolgono i classici meccanismi "lock-and-key", ha detto Wilfred van der Donk, professore di chimica dell'Università dell'Illinois, un ricercatore dell'Howard Hughes Medical Institute che ha co-diretto lo studio con il professore di biologia chimica dell'Università di Southampton Ali Tavassoli. "Nella maggior parte dei casi, piccoli farmaci chimici si legano alle cavità degli enzimi, dove avvengono le reazioni chimiche. Legandosi a queste fessure, i farmaci impediscono agli enzimi di funzionare".

Però, molti processi patologici coinvolgono interazioni proteina-proteina che non si adattano a questo modello, ha detto van der Donk.

"Questi sono stati a lungo considerati impegnativi perché non coinvolgono tali cavità. Queste interazioni proteina-proteina sono spesso costituite da superfici estese che possono essere difficili da inibire con piccole molecole, " Egli ha detto.

Anche i peptidi lineari sono problematici. Possono essere "floppy, come gli spaghetti, e quindi la maggior parte delle volte sono in orientamenti errati per legare, " ha detto van der Donk. Le molecole cicliche composte da uno o più anelli di amminoacidi sono più stabili e meno suscettibili agli enzimi cellulari che tendono a masticare le estremità dei peptidi lineari. È quindi più probabile che si leghino con successo ai loro bersagli.

Nel nuovo studio, van der Donk e i suoi colleghi hanno utilizzato un enzima scoperto da un batterio che vive nell'oceano.

"Il ruolo naturale di questo enzima è di produrre circa 30 diverse proteine ​​cicliche, e abbiamo testato se potesse fare analoghi di questi prodotti naturali in Escherichia coli, " ha detto van der Donk. E. coli è stato utilizzato come fabbrica di produzione di farmaci per prodotti farmaceutici.

Le sequenze genetiche inserite in E. coli tutti codificati per una serie di amminoacidi riconosciuti dall'enzima. Aggiungendo casualmente amminoacidi specifici a questa "sequenza leader, " il team è stato in grado di generare una libreria di oltre un milione di proteine ​​multicicliche uniche.

Tavassoli e i suoi colleghi hanno quindi proiettato questa libreria in geneticamente modificati E. coli per proteine ​​che potrebbero interrompere il legame della proteina HIV alla sua cellula ospite umana bersaglio.

"Abbiamo ingegnerizzato i geni del E. coli ceppo tale che la sua sopravvivenza dipendesse dall'interruzione dell'interazione tra la proteina umana e una proteina dell'HIV, " Ha detto Tavassoli. Il suo team ha trovato tre potenziali agenti terapeutici. Ulteriori test hanno rivelato che uno dei tre ha funzionato meglio. In una provetta e nelle cellule, il composto legato alla proteina umana, impedendo alla proteina HIV di interagire con essa.

Questo agente farmacologico probabilmente non verrà utilizzato a fini terapeutici, però, poiché può avere effetti collaterali tossici a dosi elevate a causa della sua interazione con la proteina umana, hanno detto i ricercatori.

"Il vero progresso qui è la capacità di generare librerie di milioni di agenti potenzialmente terapeutici, ", ha detto Tavassoli. "Questi potrebbero essere sottoposti a screening per identificare gli inibitori di altri processi correlati alla malattia, che è dove risiede il suo vero potenziale."