Il gruppo di ricerca di Nuno Maulide della Facoltà di Chimica dell'Università di Vienna ha, in collaborazione con il Centro di ricerca per la medicina molecolare (CeMM) dell'Accademia austriaca delle scienze, ottenuto la sintesi di un potenziale agente immunosoppressivo mediante modifica di un composto naturale. In questo sforzo, i ricercatori hanno impiegato un trucco di mascheramento per "nascondere" una specie reattiva all'interno della molecola bersaglio. I risultati sono stati recentemente pubblicati sul rinomato Giornale della Società Chimica Americana .

Il fascino chimico dei prodotti naturali

I chimici hanno a lungo avuto un fascino per la natura. "La natura è un chimico straordinario, " spiega Nuno Maulide, Professore di Chimica Organica all'Università di Vienna e scienziato austriaco dell'anno 2018, "soprattutto perché ha avuto milioni di anni per perfezionare un macchinario chimico che non ha rivali nella sua complessità ed efficienza."

Particolarmente affascinanti sono i cosiddetti "Prodotti naturali". Sono sostanze prodotte da organismi viventi, per le più diverse funzioni:difesa, rilevamento, segnalazione, tra gli altri. Per esempio, potrebbe svilupparsi una pianta minacciata da un certo parassita, attraverso l'evoluzione in un periodo di molte migliaia di anni, la capacità di produrre determinate classi di sostanze chimiche che possono uccidere o almeno respingere il suddetto parassita. I prodotti naturali spesso possiedono una struttura chimica molto sofisticata e sono specie-specifici, vale a dire, sono prodotti solo da una specie selezionata di organismi.

Le molecole FR:prodotti naturali con proprietà speciali

Nel 2003, una società giapponese ha segnalato l'isolamento di 3 prodotti naturali dal microrganismo Pseudomonas fluorescens, le cosiddette "molecole FR" (cfr. Figura 1). Degna di nota era la loro complessa struttura chimica ma anche le loro interessantissime proprietà immunosoppressive. I farmaci immunosoppressori sono ampiamente utilizzati nel trattamento delle repulsioni dell'allotrapianto e delle malattie autoimmuni. Sebbene una gamma di tali farmaci sia stata sviluppata e sia utilizzata clinicamente, quasi tutti portano gravi effetti collaterali e limitazioni. La ricerca di nuovi immunosoppressori con una modalità d'azione distinta è quindi un'urgente necessità di migliorare la sicurezza e l'efficienza della terapia immunosoppressiva.

Diversi gruppi di ricerca hanno tentato la sintesi in laboratorio delle molecole FR negli anni successivi, con successo mitigato. "Tutti hanno lottato con il tallone d'Achille della molecola:l'anello macrociclico con tre doppi legami consecutivi, " spiega Nuno Maulide, che da novembre 2018 è anche Adjunct PI al CeMM.

Una soluzione a un problema di vecchia data

Maulide e il suo team hanno ora sviluppato una nuova reazione chimica che consente la preparazione di tali strutture macrocicliche in alta efficienza e da semplici precursori. "Semplicemente nascondiamo i doppi legami in una forma 'garantita', in modo che possano essere rivelati in una fase successiva. Molto simile a un "cavallo di Troia, '" scherza Yong Chen, primo autore del saggio.

Per questo scopo i ricercatori installano un anello più piccolo con solo 4 atomi di carbonio, chiamato "ciclobutene, " come una forma "mascherata" per i doppi legami del prodotto naturale (cfr. Figura 2). Questo approccio si traduce in un accesso molto breve alle molecole FR.

"Ora siamo in grado di produrre grammi di questi composti; la fonte naturale ha fornito nel migliore dei casi milligrammi, un notevole progresso. Inoltre, i composti che prepariamo in laboratorio sono indistinguibili da quelli isolati da Pseudomonas fluorescens, " si entusiasma Maulide.

Le variazioni portano a un farmaco migliore

Poiché i ricercatori sono ora in grado di riprodurre queste complesse strutture in laboratorio, sono in grado di introdurre variazioni e modificazioni non naturali di tali strutture. Hanno già trovato un "analogo" (cioè, una nuova molecola che assomiglia al prodotto naturale originale ma che possiede piccole modifiche strutturali) che è quasi 100 volte più potente dei composti prodotti dalla Natura. "La collaborazione congiunta tra Università di Vienna e CeMM ha portato a vere sinergie, " spiega Stefan Kubicek del Centro di ricerca per la medicina molecolare dell'Accademia austriaca delle scienze (CeMM), e coautore dello studio.

"Ci sono così tante domande aperte:qual è la modalità di azione di queste molecole? Possiamo migliorare ulteriormente l'attività? La ricerca al suo meglio genera sempre più domande che risposte, " conclude Maulide.