Un nuovo metodo chimico dagli scienziati della Scripps Research a La Jolla, California, semplifica enormemente la creazione di un'importante classe di composti chiamati eteri impediti, che sono parte integrante di molti farmaci e prodotti commerciali. Gli eteri ostacolati sono spesso ambiti per le loro proprietà speciali, ma fino ad ora hanno richiesto metodi laboriosi per sintetizzare.
Il nuovo metodo, segnalato in Natura , può anche aiutare a portare l'"elettrochimica" nella corrente principale della moderna chimica farmaceutica.
L'elettrochimica comporta il passaggio di una corrente attraverso un composto in soluzione liquida per generare un componente reattivo chiave. Le tecniche elettrochimiche tradizionali sono spesso molto limitate nella loro portata, ma gli scienziati di Scripps Research hanno dimostrato l'ampia versatilità della loro tecnica dimostrando che può funzionare più velocemente, sintesi ad alto rendimento di dozzine di eteri impediti utilizzati oggi nei prodotti.
"Si tratta di composti che storicamente hanno richiesto più di una dozzina di passaggi e più di una settimana di lavoro per sintetizzare utilizzando metodi standard, "dice Phil Baran, dottorato di ricerca, la Darlene Shiley Chair in Chemistry presso Scripps Research e autore senior dello studio. "Con il nostro metodo, i composti possono essere realizzati in pochi passaggi, spesso in meno di un giorno, e per questo motivo, le aziende farmaceutiche che conoscono questo nuovo metodo hanno già iniziato a usarlo".
Gli eteri ostacolati sono particolarmente apprezzati come strutture nei farmaci perché possono essere fatti per resistere potentemente agli enzimi nel corpo umano che altrimenti degraderebbero rapidamente le molecole del farmaco. Eppure l'approccio standard alla creazione di eteri, un processo vecchio di 168 anni noto come "sintesi dell'etere Williamson, " diventa ingombrante quando l'etere desiderato include ingombranti gruppi laterali di atomi. Questi atomi possono ostacolare la reattività dell'etere (quindi, il termine "ostacolato").
Baran e il suo team negli ultimi anni hanno iniziato ad esplorare nuovi metodi elettrochimici con la speranza di migliorare questo vecchio, eppure un po' trascurato, regno della chimica per creare preziose molecole che altrimenti sarebbero difficili o impossibili da realizzare. Per affrontare il problema della sintesi degli eteri ostacolati, hanno studiato un metodo elettrochimico poco usato chiamato reazione di Hofer-Moest, pubblicato per la prima volta nel 1902.
Questo metodo può generare un'importante molecola intermedia reattiva nota come carbocation ("carbo-cat-ion") necessaria per la sintesi dell'etere da un acido carbossilico poco costoso. Però, questo metodo richiede un'elevata corrente elettrica e una configurazione costosa, compresi gli elettrodi di platino. Questi ed altri fattori hanno fortemente limitato l'utilità di questa reazione. Nel corso di centinaia di esperimenti, Baran e il suo team hanno sviluppato la propria tecnica più semplice e versatile, che utilizza una bassa corrente elettrica compatibile con le più semplici apparecchiature elettrochimiche, un elettrodo di carbonio economico, e solventi ed elettroliti migliorati.
Nella loro carta, Baran e i suoi colleghi descrivono più di 80 esempi di eteri ostacolati che sono stati in grado di creare utilizzando il nuovo metodo. Questi includono:
In una selezione di questi e di altri otto esempi reali, il team ha scoperto che il nuovo metodo ha consentito una resa media del 43 percento, conteggio passi medio di 1,5 e tempo medio di 9,8 ore, rispetto a una media del 19 per cento, 6.3 passaggi e circa 100 ore utilizzando i metodi precedenti.
"Questi sono composti di cui sappiamo che le persone si preoccupano e che stanno producendo, quindi ci aspettiamo che questo metodo abbia un impatto reale, " dice Baran.
Nota che il nuovo metodo può essere utilizzato su scale piccole o modeste, ad esempio per la chimica esplorativa della scoperta di farmaci, ma anche per la produzione chimica su larga scala. Inoltre, il metodo rende facile per i chimici medicinali generare insiemi o "biblioteche" di composti strettamente correlati; possono utilizzare la stessa configurazione di base e composto di partenza, e semplicemente variare alcuni degli ingredienti di reazione. Lo studio è stato una collaborazione con il laboratorio di Donna Blackmond, dottorato di ricerca, professore e co-presidente di chimica presso Scripps Research.
"I contributi di Donna e dei suoi studenti sono stati fondamentali per aiutarci a sviluppare questa chimica, " Dice Baran. "Hanno chiarito una comprensione molecolare di ciascuno dei processi che si verificano nel pallone di reazione, così abbiamo potuto ottimizzare razionalmente il nuovo metodo."
Baran e il suo team stanno ora esplorando altre potenziali applicazioni del loro metodo.
"La sua capacità di generare carbocationi altamente reattivi in condizioni blande suggerisce che potremmo essere in grado di usarlo per creare altre classi di molecole che prima erano inaccessibili, " dice Baran.
Gli autori dello studio, "Sintesi di etere dialchilico ostacolata con carbocationi elettrogenerati, " include Jinbao Xiang, Ming Shan, Yu Kawamata, Helena Lundberg, Salomon Reisberg, Miao Chen, Pavel Mykhailiuk, Donna Blackmond, e Phil Baran, tutto Scripps Research; Gregory Beutner di Bristol-Myers Squibb; e Michael Collins, Alyn Davies, Matteo Del Bel, Gary Gallego, Jillian Spangler, Jeremy Starr, e Shouliang Yang di Pfizer.
