Il team di ricerca del State Key Laboratory of Chemical Biology and Drug Discovery del Dipartimento di Biologia Applicata e Tecnologia Chimica (ABCT) del PolyU sviluppa "Nusbiarylins", una nuova classe di antibiotici candidati per combattere i superbatteri. Il team di ricerca è guidato dal Dr MA Cong. Credito:ResearchSEA
Le nuove piccole molecole, sulla base di un nuovo obiettivo, nuova struttura chimica e nuovo meccanismo antimicrobico, sono diversi da quelli degli antibiotici esistenti. I nuovi farmaci candidati dimostrano capacità molto efficaci di inibire la crescita batterica rispetto agli antibiotici comunemente usati, ma senza tossicità per le cellule umane.
La resistenza ai farmaci è stata dichiarata una delle maggiori minacce per la salute globale nel 2019 dall'Organizzazione mondiale della sanità, con MRSA che diventa una delle preoccupazioni più serie. Hong Kong non può essere risparmiata dal peggioramento del flagello dell'MRSA. Nel 2018, ce n'erano 1, 218 casi segnalati di MRSA associati alla comunità (CA-MRSA), o sette volte la cifra nel 2007, l'anno in cui la malattia è diventata soggetta a denuncia a Hong Kong. A partire da agosto di quest'anno, erano già stati segnalati 839 casi. Nonostante gli enormi investimenti in ricerca e sviluppo farmaceutici in tutto il mondo, la ricerca di nuovi antibiotici non ha mostrato progressi dalla metà degli anni '80.
Lo sviluppo di "Nusbiarylins, "una nuova classe di agenti antimicrobici, dal gruppo di ricerca dello State Key Laboratory of Chemical Biology and Drug Discovery del Dipartimento di Biologia Applicata e Tecnologia Chimica (ABCT) del PolyU, rappresenta quindi una svolta nella battaglia contro le infezioni batteriche resistenti a più farmaci. Il team interdisciplinare, guidato dal Dott. MA Cong, Professore assistente in ABCT, comprende esperti sia del PolyU che della Facoltà di Medicina dell'Università cinese di Hong Kong.
"La nostra ricerca è ora in fase di studi sugli animali, condurre studi su modelli infettivi e studi di farmacocinetica. Questi sono i passaggi critici che precedono gli studi clinici sull'uomo per lo sviluppo di farmaci. In questo momento, ci sono pochissimi studi relativi agli antibiotici in grado di completare tale fase in tutto il mondo. I nostri risultati finora sono molto promettenti. Riteniamo che ulteriori studi su questi composti contribuiranno a una nuova era di scoperte di antibiotici, contribuendo alla lotta contro i superbatteri, " ha detto il dottor Ma.
Nuovo obiettivo identificato da un meccanismo antimicrobico innovativo
La maggior parte degli antibiotici attualmente sul mercato combatte i batteri interrompendo la sintesi del DNA o le funzioni proteiche. L'innovativo meccanismo antimicrobico sviluppato dal team PolyU si concentra sull'inibizione dell'interazione tra due proteine, NusB e NusE, fondamentale per la sintesi dell'RNA ribosomiale batterico (rRNA). Progettando piccole molecole per interrompere l'interazione NusB-NusE, la proliferazione delle cellule batteriche può così essere frenata.
Il team ha sviluppato un modello basato sulla struttura di NusB e NusE, e lo screening computerizzato applicato per schermare circa 5, 000 composti di piccole molecole con proprietà simili a farmaci da esplorare per gli inibitori dell'interazione NusB-NusE. I composti selezionati sono stati quindi sottoposti a test per l'attività antimicrobica contro diversi ceppi di MRSA. Un composto, (E)-2-{[(3-etinilfenil)imino]metil}-4-nitrofenolo (di seguito indicato come MC4), è stato identificato come dotato di capacità antibatteriche molto efficaci rispetto agli antibiotici comunemente usati. La concentrazione inibitoria minima (nota:MIC indica la concentrazione più bassa di una sostanza chimica/farmaco per prevenire la crescita batterica) di MC4 per alcuni ceppi di MRSA è di appena 8 μg/mL, rispetto alle MIC di> 64 μg/mL dimostrato da due antibiotici sul mercato, oxacillina e gentamicina.
Il test dell'MC4 su cellule polmonari e cutanee umane (in questi tessuti si verificano spesso infezioni causate da MRSA) non ha indicato alcuna tossicità significativa. Il fatto che NusB e NusE esistano solo nei batteri e non nelle cellule umane ha anche affrontato il problema della tossicità.
"Nusbiarylins"—una nuova classe di candidati agli antibiotici
Il team di ricerca ha ulteriormente modificato strutturalmente MC4 per l'ottimizzazione, e finora sono stati sintetizzati 167 analoghi. La nuova classe di composti è denominata "Nusbiarylins" (in base alla loro proteina bersaglio "NusB" e alla loro struttura "biaryl"). Il test di laboratorio di Nusbiarylins contro un pannello di ceppi di MRSA ha dimostrato la loro costante attività antibatterica, alcuni con MIC a partire da 0,125 μg/mL, molto meglio degli antibiotici comunemente usati, inclusa la vancomicina con la MIC di 1 μg/mL che è etichettata come farmaco antibiotico "ultima risorsa" negli Stati Uniti.
Ulteriori studi preclinici sulle proprietà farmacologiche in vitro di Nusbiarylins su cellule umane hanno indicato che i composti:
