dopamina, una sostanza chimica che invia messaggi tra diverse parti del cervello e del corpo, svolge un ruolo chiave in una varietà di malattie e comportamenti interagendo con i recettori sulle cellule. Ma nonostante la loro importanza in fisiologia e patologia, la struttura di questi recettori incorporati in una membrana fosfolipidica, il loro ambiente naturale sulla superficie cellulare, era sconosciuta. Un nuovo studio condotto dai ricercatori di UT Southwestern rivela la struttura della forma attiva di un tipo di recettore della dopamina, noto come D2, incorporato in una membrana fosfolipidica.

Questi risultati epocali, pubblicato oggi in Natura , potrebbe avere implicazioni per la ricerca di base e per la progettazione di farmaci per il trattamento di condizioni in cui il recettore D2 svolge un ruolo fondamentale, compreso il morbo di Parkinson, psicosi, e dipendenza.

Il responsabile dello studio Daniel Rosenbaum, dottorato di ricerca, professore associato di biofisica e biochimica presso l'UT Southwestern Medical Center, spiega che solo uno studio precedente aveva chiarito la struttura del recettore D2. Quella ricerca, pubblicato nel 2018, esaminato questa struttura nella sua forma inattiva, legato a un farmaco spesso usato per trattare la schizofrenia e altri disturbi mentali e dell'umore. Ha usato una tecnica nota come cristallografia a raggi X per determinare la struttura complessiva e le molecole detergenti per purificare il recettore come molecola individuale. Però, studi precedenti hanno dimostrato che una volta che i recettori D2 sono resi solubili nel detergente e lasciati come costrutti fluttuanti, la loro capacità di legare molecole bersaglio come la dopamina e i loro analoghi è compromessa, portando a potenziali imprecisioni nella struttura.

Per evitare questo inconveniente e dare un'occhiata più da vicino al recettore D2, Rosenbaum e i suoi colleghi hanno ingegnerizzato geneticamente una forma del recettore che era significativamente più stabile della forma nativa. Quindi, dopo aver prodotto questi recettori nelle cellule, hanno permesso ad alcuni di legare un composto chiamato bromocriptina, un farmaco che attiva i recettori D2 ed è usato per trattare una varietà di condizioni tra cui il morbo di Parkinson, tumori ipofisari, e iperprolattinemia. Dopo aver purificato questi recettori attivati ​​nel detersivo, li hanno incorporati in piccole chiazze di membrana fosfolipidica, un ambiente simile a quello nativo nelle membrane cellulari. Hanno quindi esaminato il recettore D2 utilizzando la microscopia crioelettronica, una tecnica che utilizza fasci di elettroni consegnati a temperature molto basse per decifrare le strutture di molecole e materiali su scala atomica.

I loro risultati hanno mostrato caratteristiche simili ad altri recettori della stessa classe, una famiglia di proteine ​​note come recettori accoppiati a proteine ​​G. Come altri recettori simili, il recettore D2 serpeggia attraverso la membrana fosfolipidica, esponendo i domini a ciascun lato della membrana. Però, ha anche mostrato differenze chiave, come porzioni sepolte nel foglietto interno della membrana, catene laterali ordinate di amminoacidi nelle regioni interfacciali della membrana, e l'ancoraggio lipidico della proteina a cui il recettore è accoppiato all'interno della membrana. Il legame della bromocriptina ha alterato una parte del recettore per accogliere questa molecola, modificandone notevolmente la conformazione.

Rosenbaum osserva che saranno necessari studi futuri per confrontare e confrontare questi risultati con altri tipi di recettori della dopamina per comprendere meglio i loro punti in comune e le differenze. Insieme, lui dice, questi risultati potrebbero essere un enorme aiuto nella progettazione di farmaci, dove lo sviluppo di molecole che si adattano esattamente a un tipo di recettore può massimizzare gli effetti terapeutici evitando gli effetti collaterali. I farmaci specificamente progettati potrebbero migliorare significativamente le attuali terapie per l'ampia varietà di condizioni in cui la dopamina svolge un ruolo, compresa la disfunzione cognitiva, sclerosi multipla, Morbo di Parkinson, tossicodipendenza, psicosi, e disturbo da deficit di attenzione.

"Questa è solo la prima struttura di un recettore della dopamina attivato, "dice Rosenbaum, "ma potrebbe servire come struttura per progettare e modificare nuove classi di composti che potrebbero cambiare l'attività di questi tipi di recettori".