Scripps Research chimici Hans Renata, dottorato di ricerca, e Alexander Adibekian, dottorato di ricerca, hanno scoperto un modo per creare in modo efficiente una versione sintetica di un prezioso composto naturale chiamato cepafungin I, che ha mostrato risultati promettenti come agente antitumorale.

Attraverso questo, sono stati in grado di capire come la secrezione batterica è in grado di bloccare un pezzo di macchinario molecolare noto come proteasoma, una strategia che molti farmaci antitumorali esistenti usano per distruggere le cellule tumorali. Hanno scoperto che cepafungin ho legato non a uno ma a due punti del proteasoma, mettendo in atto un potente risultato. Il loro rapporto appare sul giornale Biologia chimica cellulare.

"Poiché cepafungin I è in grado di coinvolgere il proteasoma in due modi, permette di amplificare il suo effetto, " Dice Renata. "Abbiamo dimostrato che questo composto suscita molte risposte biologiche a valle simili a quelle del bortezomib chemioterapico approvato dalla FDA, pur avendo anche determinate qualità che possono tradursi in un minor numero di effetti collaterali indesiderati per i pazienti".

Ricreare la natura

Cepafungin I ha incuriosito i ricercatori per la sua utilità come sostanza antimicotica, e in seguito come un promettente agente antitumorale. Uccide le cellule agendo sul proteasoma, che è responsabile dell'eliminazione della "spazzatura" prodotta dalle cellule. Quando la funzione del proteasoma è bloccata, le cellule sono sopraffatte dai loro rifiuti e muoiono.

Ma fare abbastanza del composto per poterne studiare l'attività o consentirne l'eventuale uso un farmaco si è dimostrato impegnativo, dovuto in gran parte alla sua complessa struttura molecolare. Nel campo della chimica, gli scienziati cercano di creare la struttura desiderata nel minor numero di passaggi possibile, che porta a un risparmio di tempo e denaro. Ma con composti complessi, non è un compito facile.

Il team di Scripps Research è stato in grado di superare queste sfide e sintetizzare il composto in soli nove passaggi. Per confronto, un composto correlato noto come glidobactina A è stato sintetizzato in 21 passaggi nel 1992, e all'epoca era considerato un punto di riferimento.

Il team è stato in grado di accelerare il processo utilizzando alcuni enzimi che hanno consentito la costruzione di uno degli elementi costitutivi chiave del composto, un amminoacido. Quindi hanno sviluppato altri metodi di chimica creativa per semplificare la costruzione di altre parti della molecola, inclusa una porzione lipidica ramificata che è stata successivamente trovata contribuire alla potente attività del composto.

"Il nostro approccio ci ha risparmiato molti passaggi nella sintesi del composto finale rispetto all'utilizzo di approcci chimici classici, "dice Alessandro Amatuni, uno studente laureato presso Scripps Research.

Un buon segno per la sicurezza

Dopo aver creato il composto, i chimici scoprirono che oltre ad essere eccezionalmente selettivi nel prendere di mira due siti sul proteasoma, non ha mostrato alcuna reazione crociata indesiderata con altre proteine ​​nelle cellule, una caratteristica che potrebbe renderlo un candidato farmaco migliore.

Tre inibitori del proteasoma:bortezomib, carfilzomib e ixazomib:sono già stati approvati dalla Food and Drug Administration statunitense per il trattamento del mieloma multiplo. "Ma quei farmaci hanno alcuni effetti collaterali potenzialmente gravi, e le cellule tumorali possono sviluppare resistenza a loro nel tempo, " dice il co-autore Adibekian, professore associato di chimica presso Scripps Research. "Serve un'alternativa, inibitori del proteasoma più specifici".

Il dottorando Anton Shuster ha notato che le scoperte del team sono state rese possibili da una stretta collaborazione di laboratori con diverse competenze

"Combinando le due piattaforme tecnologiche complementari, la sintesi chemoenzimatica del laboratorio Renata e la chemioproteomica del laboratorio Adibekian, siamo stati in grado di avere successo, " dice Shuster. "Avere l'opportunità di lavorare con scienziati con un background di ricerca divergente è ciò che rende il lavoro alla Scripps Research particolarmente eccitante".

Andando avanti, gli scienziati hanno in programma di continuare la progettazione guidata dalla struttura di molecole simili con caratteristiche strutturali alternative alla ricerca di composti utili con attività antitumorale superiore.

I metodi sviluppati consentiranno loro di modificare varie parti della struttura con relativa facilità, Amatuni dice, consentendo ulteriori indagini sull'attività biologica. "L'enfasi sulla ricerca traslazionale presso Scripps Research consente questa scoperta, " Dice Adibekian. "Siamo entusiasti di sviluppare ulteriormente la molecola".