(In alto) La polimerasi virale (ovale blu) incorpora remdesivir (rosso) nel filamento di primer dell'RNA (bolle verdi) di fronte all'uridina nello stampo (bolle gialle/trasparenti). Uno scontro tra remdesivir e l'aminoacido S861 blocca il movimento della polimerasi, che inibisce la sua capacità di legare il successivo nucleoside trifosfato (N). (In basso) L'inibizione non è completa e remdesivir persiste nel filamento di primer che viene successivamente utilizzato come stampo (ora verde). Qui, remdesivir si scontra con A558, che riduce il legame dell'uridina trifosfato (U). V557L è una mutazione nella polimerasi che può in parte neutralizzare questo effetto ed è associata a resistenza ai farmaci di basso livello. Attestazione:Matthias Götte
I ricercatori dell'Università di Alberta hanno scoperto un romanzo, secondo meccanismo d'azione del farmaco antivirale remdesivir contro SARS-CoV-2, secondo i risultati pubblicati oggi nel Journal of Biological Chemistry .
Il team di ricerca ha precedentemente dimostrato come remdesivir inibisce la polimerasi o il meccanismo di replicazione del virus COVID-19 in una provetta.
Matthias Gotte, cattedra di microbiologia medica e immunologia presso la Facoltà di Medicina e Odontoiatria, paragonato la polimerasi al motore del virus. Ha detto che il primo meccanismo identificato dal team è come mettere carburante diesel in un motore che ha bisogno di benzina normale.
"Puoi immaginare che se gli dai sempre più diesel, andrai sempre più piano e sempre più piano, " Egli ha detto.
Il meccanismo appena identificato è più simile a un posto di blocco, "quindi se vuoi andare da A a B con il carburante sbagliato e condizioni stradali terribili, o non raggiungi mai B o arrivi molto tardi, " ha detto Gotte.
"Remdesivir blocca o ritarda pesantemente la replicazione del virus, che a sua volta riduce la propagazione e la diffusione."
Farmaco di riferimento contro il COVID-19
Götte ha affermato che non è comune per i farmaci antivirali avere più di un meccanismo d'azione. Il primo meccanismo scoperto dal suo team colpisce quello che è noto come il "filo di base" dell'RNA o la prima copia che il virus fa del genoma virale mentre infetta una cellula. Il secondo meccanismo colpisce il "filo modello" che si ripete più e più volte man mano che il virus si diffonde.
Sono in corso studi clinici di remdesivir in pazienti COVID-19 in tutto il mondo, compreso uno gestito dal National Institutes of Health degli Stati Uniti che ha riportato risultati preliminari che mostrano che il tempo medio di recupero per i pazienti trattati è stato ridotto a 11 giorni rispetto ai 15 giorni del gruppo placebo.
Götte ha affermato che è importante sapere come funziona remdesivir perché è l'unico antivirale ad azione diretta attualmente approvato per l'uso condizionale e/o di emergenza come trattamento COVID-19 in diversi paesi, compresi Canada e Stati Uniti
"Ciò significa che remdesivir è un punto di riferimento che dobbiamo comprendere nei minimi dettagli per poterci basare e migliorare le terapie in futuro, " ha detto Gotte.
Prossimi passi per sperimentazioni umane e studi di laboratorio
Götte ha affermato che mentre remdesivir sembra promettente nei test di laboratorio e nelle colture cellulari, è ansioso di vedere più risultati dagli studi clinici sull'uomo, in particolare come remdesivir influenza la "carica virale" o la quantità di virus nei pazienti.
"C'è differenza se qualcuno ha una carica virale bassa dall'inizio o una carica virale alta? Non lo sappiamo ancora, " ha sottolineato.
Ha affermato che i risultati di laboratorio possono differire dagli studi sull'uomo perché potrebbero esserci serbatoi del virus nel corpo umano che il farmaco non raggiunge. SARS-CoV-2 può anche sviluppare resistenza al farmaco, anche se pensa che questo sarà difficile in base a ciò che si sa su come remdesivir interagisce con altri coronavirus.
"Abbiamo bisogno di questi dati per aiutarci a capire meglio quali pazienti trarranno beneficio da remdesivir, " Egli ha detto.
Il laboratorio di Götte continuerà a cercare di capire di più su come remdesivir e altri inibitori della polimerasi agiscono contro SARS-CoV-2 per aiutare la scoperta e lo sviluppo di farmaci.