Immagina di provare a lanciare un bersaglio quando il bersaglio è sepolto all'interno di una scatola accartocciata. Questa è la sfida affrontata dagli scienziati che lavorano per creare nuovi farmaci per alcune malattie "non curabili", compreso un tipo di cancro al seno metastatico.

Gli scienziati si riferiscono alle malattie come non farmacologiche quando i loro bersagli si trovano su una molecola proteica che si ripiega verso l'interno, o in un modo che protegga il sito attivo da potenziali trattamenti.

Affrontare questo problema delle proteine ​​non drogabili, un team di scienziati di Scripps Research ha inventato uno strumento che aggira completamente le scomode proteine, e modifica invece gli elementi coinvolti nella loro costruzione e regolazione. Questo nuovo strumento, chiamato Chem-CLIP-Fragment Mapping, si concentra sull'RNA, molecole che leggono i geni e aiutano a costruire proteine, tra gli altri doveri.

Gli RNA non sono stati considerati bersagli farmacologici fino a poco tempo fa, a causa di sfide che includono un'esistenza di breve durata, forma mutevole, e una serie limitata di elementi costitutivi. Il nuovo strumento per la scoperta di farmaci a RNA, descritto nel numero di lunedì del Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze , affronta queste e altre sfide per consentire sia la rapida scoperta che l'ottimizzazione di composti mirati all'RNA, dice il chimico Matthew Disney, dottorato di ricerca, di Scripps Research, Florida.

"Ci consente di affrontare problemi di riconoscimento molecolare molto difficili per consentirci di realizzare farmaci leader in molteplici indicazioni, " Dice Disney. "Questo apre un grande potenziale per ridefinire ciò che è veramente 'indistruttibile'".

Disney e la prima autrice Blessy Suresh, uno studente laureato nel suo laboratorio, dimostrare la potenza dello strumento identificando un composto medicinale che agisce su un importante bersaglio del cancro al seno. Il loro articolo, "Un approccio generale basato sui frammenti per identificare e ottimizzare i ligandi bioattivi mirati all'RNA, " è stato scritto in collaborazione con il chimico di ricerca Scripps Christopher Parker, dottorato di ricerca

Il sistema adatta un recente progresso nella scoperta di farmaci mirati alle proteine ​​che utilizza un legame debole, frammenti chimici simili a farmaci per rivelare modelli promettenti. Qui, i frammenti sono "funzionalizzati, " o aggiunti con tag e moduli fotosensibili, permettendo loro di essere visti e identificati, una strategia di targeting proteico originariamente sviluppata da Parker come borsista post-dottorato nel laboratorio del biochimico di Scripps Research Benjamin Cravatt, dottorato di ricerca La chiave per l'utilizzo del sistema con l'RNA sono le tecnologie e i database costruiti nel laboratorio Disney da oltre un decennio.

"Questo è ciò che è Scripps Research, sviluppiamo strumenti, "dice Parker, ora assistente professore presso Scripps Research, Florida. "Il nostro ambiente collaborativo ci consente di farlo."

Il sistema Chem-CLIP-Frag-Map accelera lo sforzo di scoperta dei farmaci perché rivela molteplici opportunità di legare, e quindi modificare, gli obiettivi di RNA, spiega Disney. Questo aiuta gli scienziati a progettare e ottimizzare potenziali farmaci per legarsi più strettamente, Sii più preciso, e meno suscettibili di avere effetti collaterali fuori bersaglio, fin dall'inizio, risparmio di tempo.

"Queste due cose si legano in modo cooperativo, e così il tutto è migliore delle parti, "Dice Disney.

Per il loro studio proof-of-concept, il team di ricerca di Scripps ha utilizzato lo strumento Chem-CLIP-Frag-Map per trovare composti per microRNA-21, un RNA chiave coinvolto nel carcinoma mammario triplo negativo, un tipo aggressivo di cancro al seno che manca di trattamenti mirati di precisione.

"Il sistema ci ha aiutato a ottimizzare i frammenti per progettare complessi bioattivi con maggiore selettività e potenza rispetto ai frammenti di partenza, " Dice Suresh. "Siamo stati in grado di schermare 460 sonde basate su frammenti in appena un paio d'ore. Questo metodo di screening può essere facilmente scalato fino a un formato molto più elevato".

Lo strumento Chem-CLIP-Frag-Map utilizza un modulo sensibile alla luce chiamato gruppo diazirina che reticola in modo covalente all'RNA con l'esposizione alla luce UV.

"Questa è una sostanza chimica che ha una debole attrazione simile a un magnete per altre molecole vicine. Quindi, quando viene posizionata vicino a proteine ​​​​associate alla malattia, o ora RNA, può così legarsi a loro, rivelando la forma che un medicinale dovrebbe assumere per legarsi a quella proteina o RNA associata alla malattia, "Spiega Disney.

La maggior parte delle persone con diagnosi di cancro al seno risponde a una medicina di precisione, come quelli che agiscono sugli ormoni estrogeni o progesterone, o quelli che prendono di mira una proteina chiamata HER2. Le persone il cui cancro non rientra in nessuna di queste categorie sono soprannominate "triplo negativo". Il cancro al seno triplo negativo colpisce dal 10 al 15 percento di tutte le persone con diagnosi di cancro al seno. I tumori al seno triplo negativo tendono ad essere più aggressivi, e avere una prognosi peggiore, poiché alcune proteine ​​chiave sono state ritenute non drogabili.

Il nuovo strumento di scoperta dei farmaci mostra che l'indrogabilità non deve necessariamente porre fine alla ricerca di trattamenti di precisione, dice Disney.

"Per ogni proteina codificata nel DNA umano, ci sono 75 o 80 tipi di RNA codificati, quindi questo nuovo strumento offre una grande speranza per praticamente tutte le malattie ora ritenute "non curabili", ' compreso il cancro al seno triplo negativo, "Dice Disney.