Un consorzio di ricercatori dalla Russia, Bielorussia, Giappone, Germania e Francia guidate da uno scienziato Skoltech hanno scoperto il modo in cui il Mycobacterium tuberculosis sopravvive in condizioni di carenza di ferro utilizzando la rubredoxina B, una proteina di una famiglia delle rubredoxine che svolgono un ruolo importante nell'adattamento alle mutevoli condizioni ambientali. Il nuovo studio fa parte di uno sforzo per studiare il ruolo degli enzimi di M. tuberculosis nello sviluppo della resistenza al sistema immunitario umano e ai farmaci. Il documento è stato pubblicato sulla rivista Chimica Bioorganica .

Secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità, ogni anno 10 milioni di persone si ammalano di tubercolosi e circa 1,5 milioni ne muoiono, rendendolo il miglior killer infettivo del mondo. Il batterio che causa la tubercolosi, Micobatterio tubercolosi, è noto per la sua capacità di sopravvivere all'interno dei macrofagi, cellule del sistema immunitario che distruggono i batteri nocivi. La continua diffusione della resistenza ai farmaci di M. tuberculosis a terapie ampiamente utilizzate negli ultimi decenni è diventata un problema clinico sostanziale. A questo proposito, l'identificazione di nuovi bersagli molecolari di farmaci e la decifrazione dei meccanismi molecolari della resistenza ai farmaci sono di fondamentale importanza.

Natallia Strushkevich, Assistant Professor presso lo Skoltech Center for Computational and Data-Intensive Science and Engineering (CDISE), e i suoi colleghi hanno studiato la struttura cristallina e la funzione della rubredossina B (RubB), una metalloproteina che assicura il corretto funzionamento delle proteine ​​del citocromo P450 (CYP) essenziali per la sopravvivenza e la patogenicità dei batteri. Il team ipotizza che M. tuberculosis sia passato a RubB più ferro-efficiente per sopravvivere alla fame di ferro quando si formano i granulomi (questi sono tentativi in ​​gran parte infruttuosi di difesa contro la tubercolosi da parte del sistema immunitario).

"Durante la coevoluzione a lungo termine con i mammiferi, M. tuberculosis ha sviluppato una varietà di strategie per sovvertire o eludere la risposta immunitaria innata dell'ospite, dal riconoscimento del batterio e delle difese fagosomiche all'interno dei macrofagi infetti, alle risposte immunitarie adattative delle cellule che presentano l'antigene.

"Assimilazione del ferro, la conservazione e l'utilizzo sono essenziali per la patogenesi di M. tuberculosis e sono anche coinvolti nell'emergenza di ceppi multi ed estensivamente resistenti ai farmaci. L'eme è la fonte di ferro preferibile per M. tuberculosis e funge da cofattore per vari enzimi metabolici. Sulla base della nostra scoperta, abbiamo collegato la rubredoxina B alle eme monoossigenasi importanti per il metabolismo degli ossisteroli immuni dell'ospite e dei farmaci antitubercolari. I nostri risultati indicano che M. tuberculosis ha un proprio sistema di trasformazione degli xenobiotici simile al sistema di metabolizzazione dei farmaci umani, " spiega Natallia Strushkevich.

Secondo Natallia:Nuovi bersagli per gli sforzi di progettazione di farmaci sono molto richiesti e gli enzimi del citocromo P450 sono emersi come nuovi bersagli per lo sviluppo di agenti terapeutici per la tubercolosi. Gli approcci classici per bloccare questi enzimi non sono semplici. Trovare il partner redox alternativo, come RubB, consente un'ulteriore comprensione della loro funzione in diversi microambienti ospiti. Questa conoscenza potrebbe essere sfruttata per identificare nuovi modi per bloccare la loro funzione in M. tuberculosis.

Ricerche precedenti del consorzio hanno mostrato che uno dei CYP abilitati da RubB può agire contro SQ109, un promettente farmaco candidato contro la tubercolosi multiresistente. Un altro studio si è concentrato su come il Mycobacterium tuberculosis si protegge intercettando le molecole di segnalazione immunitaria umana, un ostacolo che limita la scoperta di farmaci.