Gli scienziati di Sanford Burnham Prebys hanno identificato, a livello atomico, come una parte di una proteina chiamata PLEKHA7 interagisce con la membrana di una cellula per regolare importanti comunicazioni intercellulari.

La ricerca, pubblicato sulla rivista Struttura , indica gli hotspot all'interno di PLEKHA7 come bersagli per i farmaci. Questi obiettivi potrebbero essere fondamentali nella progettazione di trattamenti per il colon avanzato, tumori al seno e alle ovaie.

La Regione, o dominio, in PLEKHA7 che i ricercatori hanno esaminato, omologia della pleckstrin (PH), si trova comunemente nelle proteine ​​che regolano il movimento delle cellule e altre importanti attività cellulari. Se l'interazione tra il dominio PH e i lipidi che compongono le membrane cellulari viene interrotta, possono verificarsi malattie come il cancro.

"I domini PH sono stati studiati per un po' di tempo, ma esaminare le loro interazioni con i lipidi associati alla membrana è stato impegnativo, "dice Francesca M. Marassi, dottorato di ricerca, professore e direttore del programma di biologia cellulare e molecolare del cancro a Sanford Burnham Prebys e corrispondente autore dello studio. "Abbiamo ottimizzato le nostre indagini strutturali utilizzando un disco di membrana artificiale di diversi nanometri di dimensione. Questo nanodisco è una membrana cellulare "sostitutiva" ed è stato uno strumento importante per superare gli ostacoli nello studio degli aspetti strutturali delle interfacce grasse, come quelli che coinvolgono i lipidi."

I ricercatori hanno utilizzato diverse tecniche per dettagliare le aree precise in cui il dominio PH interagiva con i lipidi nella membrana di una cellula. Ognuna delle tre tecniche era ugualmente importante:la cristallografia a raggi X forniva un'istantanea della struttura; la risonanza magnetica ha mostrato la precisa associazione del dominio PH con la superficie della membrana lipidica; e le simulazioni al computer mettono insieme tutte queste informazioni per generare un filmato dinamico dell'interazione.

"Siamo stati in grado di determinare che il dominio PH interagisce con la membrana cellulare in diversi punti contemporaneamente, dimostrando così il ruolo chiave della membrana come piattaforma per dirigere la segnalazione cellulare e l'adesione, " dice Marassi. "Abbiamo trovato almeno tre siti lungo il dominio PH che sono impegnati nel legame dei lipidi. Avere più siti è fondamentale, perché se pensi ai siti di legame del PH come una cerniera tra proteine ​​e lipidi, ogni ulteriore tacca impegnata da una cerniera rende la rilegatura più forte e più resistente allo strappo."

Uno dei motivi per cui gli scienziati erano interessati all'esplorazione di PLEKHA7 era che la proteina è stata recentemente identificata come un potenziale bersaglio anticancro. Però, il suo meccanismo d'azione molecolare è stato incerto. Inoltre, i ricercatori erano interessati al dominio PH perché è stato implicato nella mammella avanzata, tumori renali e ovarici e, in modo più evidente, svolge un ruolo importante nel cancro del colon-retto.

"I medici hanno dimostrato che PLEKHA7 è elevato nei pazienti con cancro del colon-retto, e i suoi livelli aumentano man mano che la malattia peggiora. È stato anche dimostrato che l'inibizione di PLEKHA7 riduce la proliferazione e la migrazione cellulare, "dice Marassi. "Quindi, il dominio PLEKHA7 PH potrebbe essere un utile bersaglio farmacologico, ma è necessario più lavoro per sviluppare agenti con maggiore potenza e proprietà farmacologiche ottimizzate".

Come passo successivo, gli scienziati sperano di condividere le loro immagini strutturali con i colleghi di altri laboratori a Sanford Burnham Prebys, e altrove, per lo screening di farmaci che prendono di mira il dominio PH e i siti di legame della membrana lipidica.