Fin dai primi giorni della pandemia di COVID, gli scienziati hanno perseguito in modo aggressivo i segreti dei meccanismi che consentono alla sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di entrare e infettare le cellule umane sane.
All'inizio della pandemia, Rommie Amaro dell'Università della California di San Diego, un chimico biofisico computazionale, ha contribuito a sviluppare una visualizzazione dettagliata della proteina spike SARS-CoV-2 che si aggancia in modo efficiente ai nostri recettori cellulari.
Ora, Amaro e i suoi colleghi di ricerca dell'UC San Diego, Università di Pittsburgh, Università del Texas ad Austin, La Columbia University e l'Università del Wisconsin-Milwaukee hanno scoperto come i glicani, molecole che costituiscono un residuo zuccherino attorno ai bordi della proteina spike, agiscano come gateway di infezione.
Pubblicato il 19 agosto sulla rivista Chimica della natura , uno studio di ricerca condotto da Amaro, co-autore senior Lillian Chong presso l'Università di Pittsburgh, primo autore e studente laureato dell'UC San Diego Terra Sztain e co-primo autore e studioso post-dottorato dell'UC San Diego Surl-Hee Ahn, descrive la scoperta di "porte" di glicani che si aprono per consentire l'ingresso di SARS-CoV-2.
"Sostanzialmente abbiamo capito come il picco si apre e infetta, " disse Amaro, un professore di chimica e biochimica e un autore senior del nuovo studio. "Abbiamo svelato un importante segreto del picco nel modo in cui infetta le cellule. Senza questo cancello il virus è praticamente reso incapace di infezione".
Amaro ritiene che la scoperta del cancello del team di ricerca apra potenziali strade per nuove terapie per contrastare l'infezione da SARS-CoV-2. Se i gate glicani potessero essere farmacologicamente bloccati in posizione chiusa, quindi si impedisce efficacemente al virus di aprirsi all'ingresso e all'infezione.
Il rivestimento di glicani del picco aiuta a ingannare il sistema immunitario umano poiché si presenta come nient'altro che un residuo zuccherino. Le tecnologie precedenti che hanno ripreso queste strutture raffiguravano i glicani in posizioni statiche aperte o chiuse, che inizialmente non ha attirato molto interesse da parte degli scienziati. Le simulazioni di supercalcolo hanno quindi permesso ai ricercatori di sviluppare filmati dinamici che hanno rivelato l'attivazione delle porte glicaniche da una posizione all'altra, offrendo un pezzo senza precedenti della storia dell'infezione.
"Siamo stati effettivamente in grado di assistere all'apertura e alla chiusura, " ha detto Amaro. "Questa è una delle cose davvero interessanti che queste simulazioni ti danno:la capacità di vedere film davvero dettagliati. Quando li guardi ti rendi conto che stai vedendo qualcosa che altrimenti avremmo ignorato. Guardi solo la struttura chiusa, e poi guardi la struttura aperta, e non sembra niente di speciale. È solo perché abbiamo catturato il film dell'intero processo che lo vedi effettivamente fare il suo lavoro".
"Le tecniche standard avrebbero richiesto anni per simulare questo processo di apertura, ma con gli strumenti di simulazione avanzata "ensemble ponderato" del mio laboratorio, siamo stati in grado di acquisire il processo in soli 45 giorni, " disse Chong.
Le simulazioni computazionalmente intensive sono state eseguite prima su Comet presso il San Diego Supercomputer Center presso l'UC San Diego e successivamente su Longhorn presso il Texas Advanced Computing Center presso UT Austin. Tale potenza di calcolo ha fornito ai ricercatori viste a livello atomico del dominio di legame del recettore della proteina spike, o RBD, da più di 300 punti di vista. Le indagini hanno rivelato che il glicano "N343" è il fulcro che fa leva sull'RBD dalla posizione "giù" a quella "su" per consentire l'accesso al recettore ACE2 della cellula ospite. I ricercatori descrivono l'attivazione del glicano N343 come simile a un meccanismo "a piede di porco molecolare".
Jason McLellan, un professore associato di bioscienze molecolari presso l'UT Austin e il suo team hanno creato varianti della proteina spike e hanno testato per vedere come la mancanza del gate glicano influisse sulla capacità di apertura dell'RBD.
"Abbiamo mostrato che senza questo cancello, l'RBD della proteina spike non può assumere la conformazione di cui ha bisogno per infettare le cellule, " ha detto McLellan.
