Un farmaco sviluppato dagli scienziati di Scripps Research impedisce a SARS-CoV-2 (blu) di legarsi ai recettori ACE2 (rosa) per infettare le cellule umane. Il farmaco si attacca al virus e quindi aggiunge un "gruppo nitro" simile alla nitroglicerina all'ACE2 ogni volta che il virus rivestito dal farmaco si avvicina al recettore. Credito:Scripps Research
Un nuovo farmaco progettato dagli scienziati della Scripps Research può trasformare il virus COVID-19 in un presagio del proprio destino.
Il farmaco, NMT5, descritto in Nature Chemical Biology il 29 settembre 2022, riveste SARS-CoV-2 con sostanze chimiche che possono alterare temporaneamente il recettore ACE2 umano, la molecola a cui il virus si attacca normalmente per infettare le cellule. Ciò significa che quando il virus è vicino, il suo percorso nelle cellule umane tramite il recettore ACE2 è bloccato; in assenza del virus, invece, ACE2 può funzionare normalmente.
"La cosa così bella di questo farmaco è che stiamo effettivamente trasformando il virus contro se stesso", afferma l'autore senior Stuart Lipton, MD, Ph.D., Step Family Endowed Chair e professore di Scripps Research. "Lo stiamo armando con piccole testate molecolari che finiscono per impedirgli di infettare le nostre cellule; è la nostra vendetta sul virus."
Prima della pandemia di COVID-19, Lipton ei suoi colleghi avevano studiato a lungo le variazioni della memantina del farmaco, che Lipton ha sviluppato e brevettato negli anni '90 per il trattamento di malattie neurologiche come l'Alzheimer. Sebbene la memantina provenisse da un farmaco antinfluenzale utilizzato negli anni '60, i medici iniziarono a studiarlo per ulteriori malattie dopo aver notato che una donna con sintomi di Parkinson era migliorata quando assumeva il farmaco per l'influenza.
"Il mio team aveva reso questi farmaci antivirali migliori per il cervello e, quando è emerso il COVID-19, ci siamo chiesti se, nel frattempo, avessimo anche reso qualcuno di loro migliori antivirali", afferma Lipton.
Lipton e il suo team hanno testato una libreria di composti simili alla memantina nella struttura generale ma coperti con ulteriori testate farmacologiche. Hanno individuato il farmaco candidato designato NMT5 come avente due proprietà chiave:potrebbe riconoscere e attaccarsi a un poro sulla superficie di SARS-CoV-2 e potrebbe modificare chimicamente l'ACE2 umano usando un frammento di nitroglicerina come testata. Il gruppo si è reso conto che questo avrebbe potuto trasformare il virus in un veicolo di consegna per la propria morte.
Nel nuovo articolo, il gruppo di Lipton ha caratterizzato e testato NMT5 in cellule isolate e animali. Hanno mostrato come NMT5 si attacca saldamente alle particelle virali SARS-CoV-2 mentre i virus si muovono attraverso il corpo. Quindi, hanno rivelato i dettagli di come il farmaco aggiunge una sostanza chimica (simile alla nitroglicerina) a determinate molecole se si avvicina abbastanza. Quando il virus si avvicina ad ACE2 per infettare una cellula, ciò si traduce in NMT5 che aggiunge un "gruppo nitro" al recettore. Quando ACE2 viene modificato in questo modo, la sua struttura si sposta temporaneamente, per circa 12 ore, in modo che il virus SARS-CoV-2 non possa più legarsi ad esso per causare l'infezione.
"La cosa veramente bella è che questo riduce la disponibilità di ACE2 a livello locale solo quando il virus sta arrivando", afferma Lipton. "Non abbatte tutta la funzione di ACE2 in altre parti del corpo, consentendo la normale funzione di questa proteina".
Negli esperimenti di coltura cellulare che testano quanto bene la variante Omicron di SARS-CoV-2 possa attaccarsi ai recettori ACE2 umani, il farmaco ha impedito il 95% del legame virale. Nei criceti con COVID-19, l'NMT5 ha ridotto di 100 volte i livelli di virus, ha eliminato il danno ai vasi sanguigni nei polmoni degli animali e ha migliorato l'infiammazione. Il farmaco ha anche mostrato efficacia contro quasi una dozzina di altre varianti di COVID-19, inclusi i ceppi alfa, beta, gamma e delta.
La maggior parte dei farmaci antivirali agisce bloccando direttamente parte di un virus, che può spingere il virus a sviluppare resistenza al farmaco. Poiché NMT5 utilizza il virus solo come vettore, i ricercatori ritengono che il farmaco sia probabilmente efficace contro molte altre varianti di SARS-CoV-2.
"Ci aspettiamo che questo composto continui ad essere efficace anche quando emergono nuove varianti, perché non si basa sull'attacco di parti del virus che comunemente mutano", afferma Chang-ki Oh, uno scienziato senior del personale e primo autore del nuovo articolo .
Sebbene abbiano studiato il composto solo su modelli animali, il team sta ora realizzando una versione del farmaco da valutare per l'uso umano, svolgendo al contempo ulteriori prove di sicurezza ed efficacia negli animali.
"Questi interessanti risultati suggeriscono una nuova strada per lo sviluppo di farmaci che richiede combinazioni di farmaci per un'efficace preparazione alla pandemia", afferma il coautore Arnab Chatterjee, Ph.D.
Oltre a Lipton, Oh e Chatterjee, gli autori del nuovo paper sono Tomohiro Nakamura, Nathan Beutler, Xu Zhang, Juan Piña-Crespo, Maria Talantova, Swagata Ghatak, Dorit Trudler, Lauren N. Carnevale, Scott R. McKercher, Malina A. Bakowski, Jolene K. Diedrich, Amanda J. Roberts, Ashley K. Woods, Victor Chi, Anil K. Gupta, Namir Shaabani, Hejun Liu, Ian A. Wilson, Dennis R. Burton, John R. Yates III e Thomas F Rogers di Scripps Research; Mia A. Rosenfeld, Fiona L. Kearns, Lorenzo Casalino e Rommie E. Amaro dell'UCSD; e Cyrus Becker di EuMentis Therapeutics, Inc. + Esplora ulteriormente
