Le integrine collegano i citoscheletri fibrosi delle cellule, mostrati qui, con la matrice che li circonda. Credito:Xiaowei Zhuang/HHMI/Harvard University/Nature Publishing Group
Assegna un nome a una funzione biologica e probabilmente in essa sono coinvolte proteine chiamate integrine.
Insieme, i 24 membri della famiglia delle integrine consentono alle cellule di attaccarsi l'una all'altra e alla matrice che le circonda. Aiutano le cellule a decidere cosa diventare, dove andare, come rispondere al loro ambiente e quando crescere, dividersi o morire.
L'ubiquità e la versatilità delle integrine significano anche che quando le cellule che le contengono vanno storte, queste proteine possono contribuire a una serie di malattie, dalle malattie autoimmuni al cancro.
La FDA ha finora approvato sei farmaci che riducono l'attività di integrine specifiche per il trattamento di malattie come la sclerosi multipla e la colite ulcerosa e per prevenire la formazione di coaguli di sangue. Con disappunto di scienziati, medici e pazienti, tuttavia, altri candidati promettenti hanno fallito negli studi clinici e hanno ridotto il potenziale delle integrine come bersagli terapeutici.
Un nuovo lavoro condotto dai ricercatori della Harvard Medical School e del Boston Children's Hospital scopre una ragione per i fallimenti e offre una potenziale soluzione.
Dando un'occhiata da vicino a un'integrina coinvolta nella coagulazione del sangue, Timothy Springer, il professore di chimica biologica e farmacologia molecolare della famiglia Latham presso HMS e Boston Children's, e colleghi hanno scoperto che i farmaci falliti per due diverse integrine incoraggiano inavvertitamente le integrine ad aprirsi nel loro posizione "on", potenzialmente guidando l'attività dell'integrina invece di reprimerla.
Il team ha fatto alcune delle sue scoperte utilizzando la cristallografia a raggi X, un metodo meticoloso per determinare le strutture molecolari delle proteine. Questi sono alcuni dei diagrammi risultanti dei farmaci legati all'integrina legata al coagulo. Immagini:Fu-Yang Lin, Jing Li, Yonghua Xie, et al., Cell
Il team ha rivelato che nella sua posizione chiusa o "spenta", l'integrina contiene una molecola d'acqua tenuta in posizione da una serie di legami chimici. L'integrina espelle la molecola d'acqua quando viene attivata.
Una volta appreso cosa stava succedendo, i ricercatori sono stati in grado di progettare bloccanti dell'integrina che hanno persuaso la proteina della coagulazione nella sua posizione "off" mantenendo la molecola d'acqua in posizione con un atomo di azoto.
Ulteriori test hanno suggerito che le molecole d'acqua svolgono lo stesso ruolo in altre integrine, indicando che la strategia del team potrebbe funzionare in modo più ampio.
I risultati, pubblicati sulla rivista Cell il 15 settembre, forgia un percorso più chiaro per lo sviluppo di farmaci e approfondisci la comprensione da parte dei ricercatori di come funzionano normalmente le integrine.
"Lo stesso principio di progettazione che sfrutta l'acqua è già stato esteso a un'altra integrina e le informazioni strutturali suggeriscono che i ricercatori possono progettare farmaci per indirizzare altri membri della famiglia delle integrine per curare malattie che causano grandi sofferenze", ha affermato Springer, che è un membro di il programma in medicina cellulare e molecolare presso Boston Children's.
"È sempre gratificante lavorare su un progetto che è sia scientificamente che clinicamente importante", ha aggiunto. + Esplora ulteriormente
