Come il Roadrunner che supera Wile E. Coyote, SARS-CoV-2 (il virus infettivo responsabile del COVID-19) continua a mutare, generando nuove varianti che possono sfuggire alla presa di un sistema immunitario ben addestrato o di un farmaco ben mirato o vaccino.

Ora, gli scienziati di Stanford Medicine hanno trovato un modo per infondere molecole immunitarie una volta ritenute inutili con la capacità di mettere SARS-CoV-2 in un punto di stallo terapeutico da cui non può divincolarsi. Il loro metodo è descritto in un documento pubblicato l'8 settembre in Nature Chemical Biology . Lo studio è stato condotto dal biologo e vaccinologo Peter Kim, Ph.D.

Spiccano due cose dello studio. In primo luogo, sebbene non sia ancora pronto per l'uso negli esseri umani, è un solido passo avanti verso lo sviluppo di farmaci ampiamente efficaci che non smettono di funzionare solo perché un brutto virus ha escogitato un nuovo trucco. E in secondo luogo, una componente chiave della nuova terapia era una molecola che veniva regolarmente gettata nella spazzatura.

Per apprezzare appieno la scoperta del team di Kim, facciamo un passo indietro per chiederci:cosa succede esattamente quando un virus infetta i nostri corpi? E cosa fa il sistema immunitario?

Le basi dell'infezione

Per causare un'infezione, un virus deve prima entrare in una cellula. Le membrane esterne delle cellule sono normalmente difficili da penetrare senza un passaggio speciale. Ma questi piccoli scassinatori hanno capito come aprire un lucchetto sulla superficie della cellula, arrampicarsi, dirottare il meccanismo di replicazione della cellula, fare un miliardo di copie di se stessi ed esplodere per diffondersi in altre cellule.

La serratura che SARS-CoV-2 sa cogliere è ACE2, che compare sulla superficie delle cellule della gola, dei polmoni, del cuore, dei reni, dell'intestino e dei vasi sanguigni. ACE2 è famoso, tra le altre cose, per aiutare a mantenere bassa la pressione sanguigna. Ma a SARS-CoV-2 non importa cosa fa ACE2 per vivere. Qualsiasi cellula che porta ACE2 è vulnerabile all'infezione da SARS-CoV-2.

Il nostro sistema immunitario ha modi per affrontare tali intrusi. Dopo aver riconosciuto la presenza di un agente patogeno, i linfociti B, che aiutano a costituire il nostro sistema immunitario, pompano un vasto assortimento di anticorpi diretti contro l'invasore. Si tratta di molecole particolarmente adatte per aggredire agenti patogeni come pezzi di puzzle abbinati e, quando si fissano nei punti giusti e l'adattamento è buono, metterli fuori uso.

Gli anticorpi che eccellono nell'afferrare alcune caratteristiche cruciali per il successo del cracking cellulare dell'agente patogeno sono dichiarati "neutralizzanti":impediscono all'agente patogeno di infettare le cellule. Il meglio di questi anticorpi neutralizzanti può quindi essere trasformato in farmaci.

Ad esempio, i pazienti ricoverati in ospedale con COVID-19 ricevono spesso una dose di anticorpi monoclonali:più copie dello stesso anticorpo potentemente neutralizzante. Il problema è che SARS-CoV-2 è abile nel modificare le forme delle sue caratteristiche vulnerabili mutando, quindi un anticorpo monoclonale una volta neutralizzante perde la sua presa e non può più soffocare la nuova variante. La pandemia di COVID-19 è stata una parata di artisti della fuga immunitaria dopo l'altro.

Anticorpo truccato

"È un colpo alla talpa", ha detto Kim, che ha trascorso gran parte della sua carriera lavorando nell'industria farmaceutica. "Ti dai tutta la fatica di sviluppare questi anticorpi monoclonali, guidarli attraverso studi clinici, avviare operazioni di produzione e ottenere un'autorizzazione per l'uso di emergenza dalla FDA. Poi, mesi dopo, il virus si trasforma e l'anticorpo monoclonale non va più".

Degli oltre una mezza dozzina di anticorpi monoclonali mirati alla SARS-CoV-2 che hanno ricevuto un'autorizzazione all'uso di emergenza, solo uno è ancora in uso.

Ma il laboratorio di Kim ha un anticorpo truccato che può assumere tutti i visitatori.

Tutti gli anticorpi monoclonali che la FDA ha approvato finora si attengono al dominio di legame del recettore SARS-CoV-2, o RBD. Questa è la "fine degli affari" della famigerata proteina spike del virus, la protuberanza virale che giocherella con ACE2 per ottenere l'ammissione alle cellule. Creando nuove varianti con RBD mutati, il virus continua a scrollarsi di dosso la presa degli anticorpi monoclonali successivi.

Ma la proteina spike SARS-CoV-2 contiene altre regioni che, per tutti gli scopi pratici, sono immutabili. Si dice che queste regioni siano altamente conservate dal punto di vista evolutivo, il che significa che non sono cambiate nel tempo nemmeno tra ceppi virali che differiscono altrove.

Quindi, perché non inventare un anticorpo monoclonale che insegue una di quelle regioni conservate? Non risolverebbe il problema dell'artista della fuga?

Sì, disse Kim, che è il professore di biochimica della Virginia e D. K. Ludwig. "Ma finora, nessuno ha trovato un anticorpo in una regione conservata su SARS-CoV-2 che non sia un debole". In altre parole, sembra che nessuno di questi anticorpi sia potenti anticorpi neutralizzanti:si attaccano e si limitano a stare lì, cavalcando il virus ma senza impedirgli di infettare le cellule.

Non più Wimp

Kim attribuisce a Payton Weidenbacher, Ph.D., un ex studente laureato nel suo laboratorio, un lampo di ingegnosità che ha innescato l'avvento di quelli che hanno chiamato "ReconnAbs" (abbreviazione di "anticorpi non neutralizzanti conservati che bloccano i recettori") .

L'idea di Weidenbacher:prendere un'altra molecola che potrebbe neutralizzare SARS-CoV-2 e legarla a uno di questi anticorpi deboli ma appiccicosi che si legano a un sito ben conservato sulla proteina spike virale.

"Molti altri ricercatori stavano semplicemente gettando questi anticorpi nel secchio della spazzatura, e anche noi", ha affermato Weidenbacher.

Hanno trovato un anticorpo che ha preso di mira una parte della proteina spike di SARS-CoV2 che non sembra mai cambiare, indipendentemente dalla nuova variante che si apre. Usando un frammento proteico flessibile come guinzaglio, hanno legato questo anticorpo al pezzo di ACE2 che sporge dalla superficie cellulare, la parte su cui si attacca il virus.

"Non c'è modo che SARS-CoV-2 possa mutare per uscire dalla sua dipendenza da ACE2", ha detto Weidenbacher.

In un piatto di laboratorio, il costrutto legato si è rivelato in grado di bloccare l'infezione da SARS-CoV-2 delle cellule umane normalmente suscettibili al virus. Ha funzionato su tutti i ceppi SARS-CoV-2 testati tramite BA.2.

Il prossimo passo è testare ReconnAbs sugli animali.

Guardando oltre l'attuale pandemia, Kim immagina che ReconnAbs serva come un "kit di componenti" modulare che potrebbe essere rapidamente messo in azione quando la prossima pandemia colpirà per fermare il virus dall'inizio in attesa dell'atteso sviluppo di farmaci ancora migliori.

Un tale kit conterrebbe tre parti:anticorpi noti per aggrapparsi strettamente a regioni fortemente conservate di qualsiasi virus ben studiato (un coronavirus o un virus dell'influenza, per esempio) si presenti; qualunque "blocco" della superficie cellulare che il virus sappia come scegliere per entrare nelle nostre cellule; e piccoli guinzagli per agganciarli insieme.

"È stato un colpo di creatività", ha detto Kim. "Payton in senso figurato ha raggiunto il secchio della spazzatura, ha tirato fuori questi limoni e li ha trasformati in limonata". + Esplora ulteriormente

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