I ricercatori dell'Università della Scienza di Tokyo hanno sviluppato nuovi ibridi peptidici complessi, che possono indurre un tipo di morte cellulare programmata chiamata "paraptosi" nelle cellule tumorali resistenti all'apoptosi. Credito:Università delle scienze di Tokyo
L'apoptosi, un tipo di morte cellulare programmata (PCD), è un processo biologico attraverso il quale le cellule indesiderate vengono eliminate negli organismi multicellulari. Nella maggior parte delle cellule, alcune proteine note come "caspasi" innescano l'apoptosi. Questo processo è particolarmente importante per il trattamento del cancro, poiché indurre la morte cellulare nelle cellule tumorali può aiutare nella loro eliminazione.
Oltre all'apoptosi, nelle cellule si verificano diversi tipi di PCD, tra cui paraptosi, necroptosi e autofagia. Di questi, la paraptosi è il tipo di PCD identificato più di recente, che è causato dall'afflusso di calcio in eccesso nelle cellule, che porta alla morte cellulare.
Le cellule tumorali spesso diventano resistenti ai farmaci che inducono l'apoptosi e altri tipi di PCD. In questi casi, l'induzione della paraptosi, che non dipende dalle caspasi, potrebbe fungere da promettente trattamento antitumorale. Pertanto, lo sviluppo di composti che possono indurre la paraptosi nelle cellule tumorali è fondamentale.
A tal fine, un team di ricercatori dell'Università della Scienza di Tokyo, guidato dal Prof. Shin Aoki in collaborazione con il Sig. Kohei Yamaguchi e il Dr. Kenta Yokoi, ha condotto uno studio per sviluppare nuovi ibridi di peptidi complessi con potenziale di induzione della paraptosi. Questo studio è stato pubblicato in Bioconjugate Chemistry .
"In precedenza, abbiamo sintetizzato un composto ibrido peptide-complesso di iridio e abbiamo osservato che induceva la morte cellulare nelle cellule tumorali, che era diversa dall'apoptosi. Poiché questo composto era diverso da altri composti che inducono la paraptosi, volevamo capire il suo meccanismo di induzione della paraptosi. Il nostro obiettivo ora è sintetizzare nuovi composti e chiarire come inducono la paraptosi nelle cellule, prima di condividere queste informazioni cruciali con il pubblico", spiega il Prof. Aoki mentre discute la motivazione del team alla base di questo studio.
I composti di nuova sintesi erano composti da un nucleo trittico, un idrocarburo aromatico, con due o tre peptidi cationici costituiti dagli amminoacidi lisina e glicina (rappresentati come KKKGG) attraverso un C8 catena alchil linker, in diverse posizioni delle unità del tritticone. Di conseguenza, sono stati prodotti tre ibridi core del trittico (TPH), vale a dire 5, syn-6 e anti-6.
Il team ha successivamente eseguito esperimenti sulle cellule Jurkat, un tipo di linfociti umani immortalati utilizzati nella ricerca, per comprendere il tipo di PCD che si è verificato in queste cellule durante il trattamento con syn-6 e anti-6. Hanno scoperto che la morte in queste cellule era inibita dal carbonil cianuro m-clorofenil idrazone (CCCP) che è un reagente di disaccoppiamento e un inibitore dell'assorbimento del calcio mitocondriale, RuRed, che è un inibitore del canale del calcio mitocondriale) e 2-aminoetossidifenil borato (2-APB), che è un inibitore del recettore D-inositolo-1,4,5-trifosfato. Tuttavia, la morte cellulare non è stata inibita dagli inibitori degli altri tipi di PCD.
Quindi, hanno escluso l'autofagia, la necroptosi e l'apoptosi, confermando che la paraptosi è una delle principali vie del PCD indotta da syn-6 e anti-6 nelle cellule Jurkat.
"Gli studi hanno indicato che i TPH syn-6 e anti-6 inducono il trasferimento di calcio in eccesso dal reticolo endoplasmatico (ER) ai mitocondri, con conseguente perdita del potenziale della membrana mitocondriale. È molto probabile che questi fenomeni siano fortemente correlati con la fusione dell'ER con i mitocondri, seguita dalla vacuolizzazione citoplasmatica, con conseguente morte cellulare", ha affermato il Prof. Aoki, quando gli è stato chiesto perché questi due TPH sono stati selezionati per lo studio. I TPH syn-6 e anti-6 sono più idrofili di altri TPH, il che potrebbe anche essere una ragione del loro alto potenziale antitumorale che induce la paraptosi.
Attraverso ulteriori esperimenti di imaging, il team ha rilevato la presenza di vacuolizzazione citoplasmatica, elevate concentrazioni di calcio mitocondriale e la degradazione dell'ER nelle cellule Jurkat trattate con syn-6 e anti-6.
Sulla base di risultati precedenti, il team ha ipotizzato che anche nelle cellule Jurkat, l'afflusso di calcio nei mitocondri potrebbe essere facilitato dalla stretta vicinanza dell'ER e dei mitocondri. Come previsto, hanno scoperto che l'ER e le membrane mitocondriali erano attaccate l'una all'altra, facilitando il trasferimento diretto del calcio.
Questi risultati hanno confermato che le cellule Jurkat trattate con syn-6 e anti-6 avevano subito la morte cellulare programmata, a causa della paraptosi. Forniscono inoltre informazioni cruciali per la progettazione di composti che possono essere utilizzati come agenti terapeutici contro il cancro e altre malattie. + Esplora ulteriormente
