Strutture degli isomeri dell'acido itaconico. Credito:CC-BY F. Chen et al.
La molecola endogena acido itaconico ha effetti antivirali e antinfiammatori, come hanno recentemente dimostrato i ricercatori di TWINCORE. In collaborazione con gli scienziati dell'Helmholtz Center for Infection Research di Braunschweig e dell'Helmholtz Institute for Pharmaceutical Research Saarland, hanno ora studiato l'acido citraconico, una sostanza strettamente correlata. Il risultato:l'acido citraconico protegge le cellule attraverso proprietà antiossidanti e antinfiammatorie. Inibisce anche il rilascio di virus influenzali dalle cellule umane. Hanno pubblicato questi risultati sulla rivista Nature Metabolism .
"L'acido itaconico ha due isomeri, parenti naturali che differiscono solo leggermente nella struttura chimica, l'acido mesaconico e l'acido citraconico", afferma il dott. Frank Pessler, capo del gruppo di lavoro "Biomarcatori per le malattie infettive" presso l'Istituto per la ricerca sperimentale sulle infezioni di TWINCORE , Centro per la ricerca sperimentale e clinica sulle infezioni di Hannover. Tutte e tre le sostanze si trovano naturalmente negli organismi superiori e il gruppo di ricerca di Pessler le aveva rilevate per la prima volta nei linfonodi e nella milza, organi importanti del sistema immunitario, nel 2021. "Abbiamo quindi caratterizzato ulteriormente questi isomeri. Qui, i risultati con l'acido citraconico erano i più promettenti per lo sviluppo di farmaci", spiega Pessler.
I ricercatori hanno scoperto che l'acido citraconico ha diversi effetti positivi per il sistema immunitario contemporaneamente. "Abbiamo scoperto che l'acido citraconico attiva un'importante via di segnalazione nel sistema immunitario", afferma Pessler. "Il cosiddetto percorso NRF2 controlla i processi antiossidanti e antinfiammatori che possono proteggere le cellule da influenze dannose". L'effetto dell'acido citraconico qui è molte volte più forte di quello dell'acido itaconico e mesaconico.
Quando i ricercatori hanno infettato cellule umane con virus influenzali e contemporaneamente le hanno trattate con acido citraconico, hanno osservato una forte inibizione delle sostanze messaggere che innescano l'infiammazione. "Inibisce le cascate di segnalazione degli interferoni di tipo 1, riducendo così le citochine e le chemochine proinfiammatorie", afferma Pessler. "Queste sono molecole di segnalazione che avviano e amplificano i processi nel sistema immunitario."
Negli stessi esperimenti, i ricercatori hanno anche testato l'effetto dei tre isomeri sulla replicazione dei virus influenzali. Hanno scoperto che l'acido citraconico, in particolare, sopprimeva quasi completamente il rilascio di particelle virali dalle cellule infette. L'acido citraconico era anche più forte dell'acido itaconico e mesaconico in quest'area. Attraverso questa inibizione simultanea della replicazione virale, delle sostanze messaggere e delle molecole ossidanti dannose per le cellule, Pessler spera che i farmaci a base di acido citraconico aiuteranno i pazienti con gravi infezioni virali come l'influenza, ma anche COVID-19. Tali inibitori potrebbero trovare applicazioni clinicamente importanti.
Pessler e il suo team hanno anche scoperto che l'acido itaconico e l'acido citraconico interagiscono direttamente. Qui, l'enzima mitocondriale ACOD1 gioca un ruolo centrale. ACOD1 media la sintesi dell'acido itaconico nei tessuti infiammati.
"L'acido citraconico previene la produzione di acido itaconico legandosi direttamente al sito attivo dell'enzima. Tali inibitori erano precedentemente sconosciuti", afferma il dott. Fangfang Chen. La biotecnologa ha svolto la maggior parte del lavoro sperimentale come parte della sua tesi di dottorato. "Troppo acido itaconico può indebolire il sistema immunitario. Pertanto, la somministrazione di acido citraconico potrebbe portare a un aumento delle prestazioni del sistema immunitario. Ciò potrebbe aiutare con sepsi avanzata o avvelenamento del sangue o in persone il cui sistema immunitario risponde male alle vaccinazioni", osserva.
"Altri gruppi di ricerca hanno dimostrato che l'acido itaconico può promuovere la crescita di alcuni tumori", afferma Pessler. Anche in questo caso, l'acido citraconico potrebbe impedire la formazione di acido itaconico. Pessler osserva:"Gli inibitori dell'ACOD1 a base di acido citraconico potrebbero quindi formare una nuova classe di farmaci antitumorali".
"Abbiamo già richiesto un brevetto per le applicazioni mediche dell'acido citraconico", conclude Pessler. "Tuttavia, abbiamo ancora molto lavoro davanti a noi prima di sapere se e come possono essere utilizzati al meglio i farmaci a base di acido citraconico". + Esplora ulteriormente
