I chimici del MIT hanno utilizzato la spettroscopia di risonanza magnetica nucleare (NMR) per rivelare come due diverse forme della proteina Tau si mescolano per formare i grovigli visti nel cervello dei malati di Alzheimer. Crediti:Aurelio Drogni/Nadia El-Mammeri/Hong Lab al MIT
Uno dei tratti distintivi del morbo di Alzheimer è la presenza di grovigli neurofibrillari nel cervello. Questi grovigli, fatti di proteine tau, compromettono la capacità dei neuroni di funzionare normalmente e possono causare la morte delle cellule.
Un nuovo studio dei chimici del MIT ha rivelato come due tipi di proteine tau, note come tau 3R e 4R, si mescolano per formare questi grovigli. I ricercatori hanno scoperto che i grovigli possono reclutare qualsiasi proteina tau nel cervello, in modo quasi casuale. Questa caratteristica può contribuire alla prevalenza del morbo di Alzheimer, affermano i ricercatori.
"Se l'estremità di un filamento esistente è una proteina tau 3R o 4R, il filamento può reclutare qualsiasi versione di tau presente nell'ambiente per aggiungerla al filamento in crescita. È molto vantaggioso per la struttura tau del morbo di Alzheimer avere quella proprietà di incorporando entrambe le versioni della proteina", afferma Mei Hong, professore di chimica del MIT.
Hong è l'autore senior dello studio, che appare oggi in Nature Communications . Il dottorando del MIT Aurelio Drogni e il post-dottorato Pu Duan sono gli autori principali del documento.
Miscelazione molecolare
Nel cervello sano, la tau funziona come stabilizzatore dei microtubuli nei neuroni. Ogni proteina tau è composta da tre o quattro "ripetizioni", ciascuna composta da 31 residui di amminoacidi. Versioni anormali delle proteine tau 3R o 4R possono contribuire a una varietà di malattie.
L'encefalopatia traumatica cronica, causata da traumi cranici ripetitivi, è legata all'accumulo anomalo delle proteine tau 3R e 4R, simili al morbo di Alzheimer. Tuttavia, la maggior parte delle altre malattie neurodegenerative che coinvolgono la tau presentano versioni anormali delle proteine 3R o 4R, ma non entrambe.
Nella malattia di Alzheimer, le proteine tau iniziano a formare grovigli in risposta a modificazioni chimiche delle proteine che interferiscono con la loro normale funzione. Ogni groviglio è costituito da lunghi filamenti di proteine tau 3R e 4R, ma non si sapeva esattamente come le proteine si combinassero a livello molecolare per generare questi lunghi filamenti.
Una possibilità che Hong e i suoi colleghi hanno considerato era che i filamenti potessero essere costituiti da blocchi alternati di molte proteine tau 3R o molte proteine tau 4R. Oppure, hanno ipotizzato, che singole molecole di 3R e 4R tau potrebbero alternarsi.
I ricercatori hanno deciso di esplorare queste possibilità utilizzando la spettroscopia di risonanza magnetica nucleare (NMR). Etichettando le proteine tau 3R e 4R con isotopi di carbonio e azoto che possono essere rilevati con NMR, i ricercatori sono stati in grado di calcolare le probabilità che ogni proteina tau 3R sia seguita da una tau 4R e che ogni tau 4R sia seguita da una proteina tau 3R in un filamento.
Per produrre i loro filamenti, i ricercatori hanno iniziato con proteine tau anormali prelevate da campioni cerebrali post mortem di malati di Alzheimer. Questi "semi" sono stati aggiunti a una soluzione contenente concentrazioni uguali di normali proteine tau 3R e 4R, che sono state reclutate dai semi per formare lunghi filamenti.
Con sorpresa dei ricercatori, la loro analisi NMR ha mostrato che l'assemblaggio di queste proteine tau 3R e 4R in questi filamenti seminati era quasi casuale. Una 4R tau aveva una probabilità del 40% circa di essere seguita da una 3R tau, mentre una 3R tau aveva poco più del 50% di probabilità di essere seguita da una 4R tau. Complessivamente, le proteine 4R costituivano il 60% del filamento tau del morbo di Alzheimer, anche se il pool di proteine tau disponibili era equamente diviso tra 3R e 4R. All'interno del cervello umano, anche le proteine 3R e 4R tau si trovano in quantità più o meno uguali.
Questo tipo di assemblaggio, che i ricercatori chiamano "miscelazione molecolare fluida", può contribuire alla prevalenza del morbo di Alzheimer, rispetto alle malattie che coinvolgono solo le proteine tau 4R o 3R, afferma Hong.
"La nostra interpretazione è che ciò favorirebbe la diffusione e la crescita della conformazione tau tossica del morbo di Alzheimer", afferma.
Effetti tossici
Lavorando con i collaboratori della University of Pennsylvania School of Medicine, guidati dalla professoressa Virginia Lee, i ricercatori hanno dimostrato che i filamenti tau che hanno generato in laboratorio hanno una struttura molto simile a quella osservata nei pazienti umani con malattia di Alzheimer, ma non assomigliano filamenti cresciuti esclusivamente da normali proteine tau.
I filamenti tau che hanno generato hanno anche replicato gli effetti tossici dei grovigli di Alzheimer, formando aggregati nei dendriti e negli assoni dei neuroni di topo cresciuti in un piatto di laboratorio.
L'articolo attuale si è concentrato principalmente sulla struttura del nucleo interno rigido dei filamenti, ma i ricercatori ora sperano di studiare ulteriormente la struttura dei segmenti proteici floppy che si estendono da questo nucleo. "Vorremmo capire come questa proteina passa da uno stato sano e intrinsecamente disordinato a questo stato tossico, mal ripiegato e ricco di foglietti beta nel cervello dell'Alzheimer", dice Hong. + Esplora ulteriormente
Questa storia è stata ripubblicata per gentile concessione di MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un popolare sito che copre notizie sulla ricerca, l'innovazione e l'insegnamento del MIT.