Le elicasi sono enzimi che svolgono il DNA e l'RNA. Sono fondamentali per la vita cellulare, implicati in numerosi tumori e infezioni e, ahimè, estremamente difficili da colpire con i farmaci.
Ora, una nuova ricerca fornisce una potente piattaforma per la progettazione di inibitori covalenti su misura per colpire le elicasi. L'articolo, pubblicato sul Journal of American Chemical Society , descrive come i ricercatori hanno utilizzato questa nuova piattaforma innovativa per progettare molecole che mirano alle elicasi coinvolte nel COVID e in alcuni tipi di cancro.
"I dati strutturali e biochimici ad alta risoluzione da soli non sono sufficienti per trovare siti drogabili in enzimi conformazionalmente dinamici come le elicasi", afferma Tarun Kapoor della Rockefeller University. "Il nostro approccio può identificare questi siti e anche fornire punti di partenza chimici per lo sviluppo di farmaci che prendono di mira le elicasi."
Macchine molecolari complesse che attraversano filamenti di DNA e RNA, le elicasi, devono dare il via al processo di disfacimento che prepara le informazioni genetiche per processi come la replicazione o la trascrizione. Ma quando le elicasi diventano canaglia, possono favorire la crescita di alcuni tumori. Allo stesso tempo, le elicasi sono cruciali anche per la replicazione virale e la proliferazione batterica. Ne consegue che diversi farmaci che prendono di mira questi enzimi potrebbero curare alcuni tumori o fermare le infezioni sul nascere.
"Le elicasi sono obiettivi molto importanti in questo momento", afferma l'autore principale Jared Ramsey, uno studente laureato nel laboratorio di Kapoor. "I farmaci che inibiscono le elicasi sono di grande interesse per la comunità scientifica e potrebbero essere sfruttati come trattamenti nuovi ed efficaci."
Gli inibitori dell’elicasi, tuttavia, sono difficili da trovare. Testando migliaia di piccole molecole, le aziende farmaceutiche si sono occasionalmente imbattute in metodi per bloccare l'una o l'altra elicasi, ma questi eventi si sono rivelati rari. "Lo stesso valeva nel nostro laboratorio", afferma Ramsey. "Non siamo stati in grado di identificare gli inibitori dell'elicasi utilizzando approcci tipici come lo screening ad alto rendimento."
Ramsey, Kapoor e colleghi si sono chiesti se piccole molecole elettrofile potessero essere utilizzate per individuare i punti deboli di un'elicasi, stimolando silenziosamente l'enzima alla ricerca di potenziali siti di legame suscettibili ai farmaci.
Centrale in questa idea è il concetto di covalenza, dove i candidati inibitori legano irreversibilmente il bersaglio dell’elicasi, possibilmente eludendo le complicazioni dovute alla natura dinamica e fluida di questi enzimi. A tal fine, il team ha selezionato due molecole innocue e ha indirizzato i cosiddetti frammenti scout verso un'elicasi di SARS-CoV-2.
Una volta trovati probabili siti di legame sull'elicasi, promossero gli esploratori a soldati. "Dovevamo semplicemente prendere una molecola elettrofila minimamente elaborata, identificare dove si lega con la spettrometria di massa e quindi utilizzare la chimica farmaceutica per modificarla e vagliarne alcune versioni per ottenere un inibitore potente e specifico", afferma Ramsey.
Il team ha anche dimostrato che i frammenti scout potrebbero essere sintonizzati per disattivare due elicasi specifiche, BLM e WRN, che sono implicate rispettivamente nella sindrome di Bloom e nella sindrome di Werner, nonché in una serie di tumori. Anche se non si prevede che i risultati pubblicati si traducano immediatamente in farmaci per il trattamento del COVID o del cancro, rappresentano comunque un prezioso punto di partenza per gli sviluppatori di farmaci per creare obiettivi per l'elicasi su misura.
"I nostri risultati mostrano come la piattaforma che abbiamo sviluppato potrebbe accelerare il lavoro in altri laboratori", afferma Ramsey. "Adottiamo un approccio scientifico di base ed è così che vengono scoperte molte scoperte utili. Questo richiede un problema impegnativo e ci offre un solido punto di partenza."
Ulteriori informazioni: Jared R. Ramsey et al, Utilizzo di un approccio basato su "frammenti scout" con prima funzione per sviluppare inibitori covalenti allosterici di meccanoenzimi conformazionalmente dinamici dell'elicasi, Journal of the American Chemical Society (2023). DOI:10.1021/jacs.3c10581
Fornito dalla Rockefeller University
