I “superbatteri” resistenti agli antibiotici che possono vanificare gli sforzi per ucciderli rappresentano una crisi urgente per la salute pubblica e, secondo i Centers for Disease Control, ogni anno si verificano più di 2,8 milioni di infezioni resistenti agli antibiotici. I ricercatori di tutto il mondo si stanno adoperando per raccogliere la sfida.
Un team collaborativo di ricercatori guidato dall’Università del Massachusetts Amherst e comprendente scienziati dell’azienda biofarmaceutica Microbiotix ha recentemente annunciato di aver imparato con successo come sabotare un pezzo chiave del macchinario utilizzato dagli agenti patogeni per infettare le cellule ospiti e di aver sviluppato un test per identificare i farmaci di prossima generazione per colpire questo vulnerabile meccanismo cellulare e ottenere vantaggi reali in termini di salute pubblica.
La strategia tipica nel trattamento delle infezioni microbiche è quella di distruggere l’agente patogeno con un farmaco antibiotico, che agisce penetrando nella cellula dannosa e uccidendola. Questo non è così facile come sembra, perché ogni nuovo antibiotico deve essere sia solubile in acqua, in modo che possa viaggiare facilmente attraverso il flusso sanguigno, sia oleoso, per attraversare la prima linea di difesa della cellula patogena, la membrana cellulare. Acqua e olio, ovviamente, non si mescolano ed è difficile progettare un farmaco che abbia un numero sufficiente di entrambe le caratteristiche per essere efficace.
Le difficoltà non finiscono qui, perché le cellule patogene hanno sviluppato una cosa chiamata "pompa di efflusso", in grado di riconoscere gli antibiotici e poi espellerli in modo sicuro dalla cellula, dove non possono causare alcun danno. Se l'antibiotico non riesce a superare la pompa di efflusso e uccidere la cellula, l'agente patogeno "ricorda" l'aspetto di quello specifico antibiotico e sviluppa ulteriori pompe di efflusso per gestirlo in modo efficiente, diventando in effetti resistente a quel particolare antibiotico.
Una strada da percorrere è trovare un nuovo antibiotico, o una combinazione di essi, e cercare di stare un passo avanti rispetto ai superbatteri.
"Oppure possiamo cambiare la nostra strategia", afferma Alejandro Heuck, professore associato di biochimica e biologia molecolare all'UMass Amherst e autore senior dell'articolo. "Sono un chimico e sono sempre stato molto interessato a capire come le molecole chimiche interagiscono con gli organismi viventi. In particolare, ho concentrato la mia ricerca sulle molecole che rendono possibile la comunicazione tra un agente patogeno e la cellula ospite che desidera invadere."
Heuck e i suoi colleghi sono stati particolarmente interessati a un sistema di comunicazione chiamato sistema di secrezione di tipo 3, che, finora, sembra essere un adattamento evolutivo esclusivo dei microbi patogeni.
Come la cellula patogena, anche le cellule ospiti hanno pareti cellulari spesse e difficili da penetrare. Per superarli, gli agenti patogeni hanno sviluppato una macchina simile a una siringa che secerne prima due proteine, note come PopD e PopB. Né PopD né PopB individualmente possono aprire una breccia nella parete cellulare, ma le due proteine insieme possono creare un “translocone”, l’equivalente cellulare di un tunnel attraverso la membrana cellulare. Una volta stabilito il tunnel, la cellula patogena può iniettare altre proteine che svolgono il lavoro di infettare l'ospite.
L'intero processo è chiamato sistema di secrezione di tipo 3 e nessuno di essi funziona senza PopB e PopD. "Se non proviamo a uccidere l'agente patogeno", afferma Heuck, "allora non c'è alcuna possibilità che sviluppi resistenza. Stiamo solo sabotando la sua macchina. L'agente patogeno è ancora vivo; è semplicemente inefficace e l'ospite ha tempo utilizzare le sue difese naturali per eliminare l'agente patogeno."
La domanda, quindi, è come trovare la molecola in grado di bloccare l'assemblaggio del translocone?
A volte, le soluzioni arrivano agli scienziati in quei “momenti di lampadina” in cui improvvisamente tutto ha un senso. In questo caso si è trattato più di un momento fulmineo.
Heuck e i suoi colleghi si resero conto che una classe di enzimi chiamata luciferasi, simili a quelli che fanno brillare i fulmini di notte, poteva essere usata come tracciante. Hanno diviso l'enzima in due metà. Una metà è stata incorporata nelle proteine PopD/PopB e l'altra metà è stata ingegnerizzata in una cellula ospite.
Queste proteine e ospiti ingegnerizzati possono essere inondati da diversi composti chimici. Se la cellula ospite si illumina improvvisamente, significa che PopD/PopB ha violato con successo la parete cellulare, riunendo le due metà della luciferasi, facendole brillare. Ma se le celle restano buie? "Allora sappiamo quali molecole interrompono il translocone", afferma Heuck.
Heuck si affretta a sottolineare che la ricerca del suo team non ha solo ovvie applicazioni nel mondo dei prodotti farmaceutici e della sanità pubblica, ma che fa anche avanzare la nostra comprensione di come esattamente i microbi infettano le cellule sane. "Volevamo studiare il funzionamento degli agenti patogeni", afferma, "e poi all'improvviso abbiamo scoperto che le nostre scoperte possono aiutare a risolvere un problema di salute pubblica."
Questa ricerca è pubblicata sulla rivista ACS Infectious Diseases .
Ulteriori informazioni: Hanling Guo et al, Test cellulare per determinare l'assemblaggio del translocone del sistema di secrezione di tipo 3 in Pseudomonas aeruginosa utilizzando la luciferasi divisa, Malattie infettive ACS (2023). DOI:10.1021/acsinfecdis.3c00482
Informazioni sul giornale: Malattie infettive ACS
Fornito dall'Università del Massachusetts Amherst
