I ricercatori guidati dal Prof. Wang Lei dell'Istituto di Biofisica dell'Accademia Cinese delle Scienze (CAS) e i loro collaboratori hanno identificato il bersaglio diretto del vinigrolo nella proteina disolfuro isomerasi (PDI) sulla membrana cellulare. Vinigrol attiva la proteasi ADAM17 inibendo la PDI, e quindi porta alla perdita dei recettori immunitari TNFR1, antagonizzando così la segnalazione del TNF-α.
Lo studio è stato pubblicato su Cell Chemical Biology il 31 ottobre.
Il prodotto naturale (-)-vinigrolo ha un'ampia gamma di attività biologiche, come anti-ipertensione, inibizione dell'aggregazione piastrinica, ecc. Vinigrol può antagonizzare la segnalazione del fattore di necrosi tumorale α (TNF-α).
Dato il ruolo centrale della via di trasduzione del segnale mediata dal TNF-α e dal suo recettore TNFR1 nella patogenesi delle malattie autoimmuni, lo sviluppo di nuovi inibitori potenti e selettivi di piccole molecole della segnalazione del TNF-α è importante per il trattamento dell'artrite reumatoide.
Il gruppo di ricerca ha progettato e sintetizzato una sonda bioattiva per piccole molecole di fotoaffinità e l'ha combinata con una tecnologia di profilazione proteica basata sull'attività per scoprire che la PDI potrebbe essere il bersaglio proteico del vinigrolo. Vale la pena notare che i processi fisiologici coinvolti dalla PDI (come l'invasione dell'HIV e l'aggregazione piastrinica) sono altamente correlati all'attività biologica del vinigrolo.
I ricercatori hanno successivamente condotto studi di verifica del target e di meccanismo, dimostrando che vinigrol si lega al dominio b' del PDI e inibisce le sue varie attività tra cui riduzione, ossidazione, isomerizzazione e chaperone molecolare. A livello cellulare, in modo simile agli inibitori PDI e agli anticorpi PDI riportati, il vinigrolo può inibire la morte cellulare indotta dal TNF-α, migliorare l'attività della proteasi di ADAM17 e indurre la scissione del TNFR1.
Nel modello murino di artrite reumatoide indotta da collagene, vinigrolo può ridurre efficacemente il punteggio artritico e il danno articolare inducendo la perdita di TNFR1.
Questo studio dimostra che prendere di mira il modulo di segnalazione PDI-ADAM17 per regolare la perdita dei recettori delle citochine è una potenziale strategia per il trattamento delle malattie autoimmuni, inclusa l'artrite reumatoide.
Ulteriori informazioni: Yinhua Zhu et al, L'etichettatura di fotoaffinità abbinata alla proteomica identificano che il modulo PDI-ADAM17 è preso di mira da (-)-vinigrolo per indurre la perdita di TNFR1 e migliorare l'artrite reumatoide nei topi, Biologia chimica cellulare (2023). DOI:10.1016/j.chembiol.2023.10.003
Informazioni sul giornale: Biologia chimica cellulare
Fornito dall'Accademia cinese delle scienze
