Targeting mitocondriale e conseguenze funzionali. (A) Immagini confocali rappresentative che mostrano la colocalizzazione delle reti mitocondriali (rosso-TOM20) con diverse sequenze di targeting mitocondriale (verde):(i) scrLOS3, (ii) mtLOS1, (iii) mtLOS2 e (iv) mtLOS3. (B) e (C). La quantificazione della colocalizzazione si basa sul coefficiente di correlazione di Pearson (B) e sul coefficiente di sovrapposizione di Mander (C). Il numero di cellule analizzate per condizione era:scrLOS3 (n = 18), mtLOS1 (n = 12), mtLOS2 (n = 17) e mtLOS3 (n = 26). (D) Immagini rappresentative delle reti mitocondriali colorate con TMRE, gli inserti mostrano reti mitocondriali sparse (i) e dense (ii). (E) Quantificazione di una frazione mitocondriale con potenziale di membrana elevato rispetto a basso per cellula dopo il trattamento con scrLOS (n = 15), Losartan libero (n = 17) e mtLOS3 (n = 32). (F) Quantificazione del contenuto di superossido per cellula, veicolo (n = 35), veicolo + Ang II (n = 48), scrLOS (n = 30), scrLOS + Ang II (n = 39), Losartan libero (n = 40 ), LOS + Ang II (n = 30), mtLOS (n = 32) e mtLOS + Ang II (n = 37). Credito:PNAS Nexus (2022). DOI:10.1093/pnasnexus/pgac147
In uno studio che utilizza cellule coltivate in laboratorio, i ricercatori della Johns Hopkins Medicine specializzati nell'invecchiamento riferiscono di aver somministrato con successo un comune farmaco per la pressione sanguigna direttamente alla membrana interna dei mitocondri.
Lo sviluppo di modi per indirizzare direttamente queste parti della cellula che producono energia per la somministrazione di farmaci è stato a lungo un obiettivo dei ricercatori perché i mitocondri guidano, controllano o svolgono un ruolo in quasi tutti i processi biologici, compresi la morte cellulare naturale e l'invecchiamento. Alterazioni o declini dell'attività e dei percorsi mitocondriali sono strettamente allineati con una ridotta funzionalità e fragilità degli organi. Ma a causa della struttura a doppia membrana dei mitocondri, gli scienziati hanno trovato difficile far sì che le molecole di farmaco penetrino nella membrana interna e ottengano l'accesso alle funzioni principali degli organelli.
Il nuovo studio, descritto nel numero del 4 agosto di PNAS Nexus , riporta un metodo che essenzialmente dirotta un sistema già utilizzato dai mitocondri per trasportare ossigeno e altre sostanze chimiche alla membrana interna.
"Il nostro studio mostra che possiamo utilizzare il sistema di trasporto mitocondriale naturale del corpo per somministrare farmaci in modo molto più preciso", afferma Peter Abadir, M.D., professore associato di medicina geriatrica e gerontologia presso la Johns Hopkins University School of Medicine.
Per lo studio, i ricercatori hanno sintetizzato in laboratorio tre proteine di trasporto presenti in natura che interagiscono con i mitocondri. Hanno quindi fuso un farmaco per la pressione sanguigna comunemente prescritto (losartan) a ciascuna di queste tre proteine per determinare quale aveva il più alto tasso di successo nella penetrazione della membrana interna dei mitocondri. Queste proteine fuse, soprannominate mtLOS1, mtLOS2 e mtLOS3, quando introdotte in cellule cresciute in laboratorio in prove separate, sono state in grado di trasportare il farmaco direttamente nei mitocondri a una concentrazione significativamente più alta di quella possibile con losartan libero non fuso con la proteina di trasporto. Questo potrebbe essere visto al microscopio usando la fluorescenza.
In un esperimento proof of concept, i ricercatori hanno anche testato una versione "criptata" di mtLOS, che non era in grado di penetrare nella membrana interna.
Abadir afferma che sono necessarie ulteriori ricerche, ma l'obiettivo è utilizzare mtLOS o altri percorsi di trasporto naturali per fornire farmaci che colpiscano direttamente ed efficacemente gli squilibri biochimici e le perdite legate all'infiammazione cronica e all'indebolimento della funzione degli organi caratteristici dell'invecchiamento e di molti disturbi.
"Sappiamo che le persone invecchiano in parte a causa del declino mitocondriale e per decenni gli scienziati hanno cercato di introdurre terapie direttamente nell'organello per contrastare questo declino", afferma Abadir. "Questo è un altro tentativo di fornire composti utilizzando i sistemi naturali del corpo, che possono ridurre notevolmente gli effetti collaterali negativi sia a breve che a lungo termine". + Esplora ulteriormente
