Attualmente ci sono poche buone opzioni di trattamento per il glioblastoma, un tipo aggressivo di cancro al cervello con un alto tasso di mortalità. Uno dei motivi per cui la malattia è così difficile da trattare è che la maggior parte dei farmaci chemioterapici non possono penetrare nei vasi sanguigni che circondano il cervello.

Un team di ricercatori del MIT sta ora sviluppando nanoparticelle che trasportano farmaci che sembrano entrare nel cervello in modo più efficiente rispetto ai farmaci somministrati da soli. Utilizzando un modello di tessuto umano che hanno progettato, che replica accuratamente la barriera ematoencefalica, i ricercatori hanno dimostrato che le particelle potrebbero entrare nei tumori e uccidere le cellule di glioblastoma.

Molti potenziali trattamenti per il glioblastoma hanno mostrato successo nei modelli animali, ma hanno poi finito per fallire negli studi clinici. Ciò suggerisce che è necessario un tipo migliore di modellazione, afferma Joelle Straehla, Charles W. e Jennifer C. Johnson Clinical Investigator presso il Koch Institute for Integrative Cancer Research del MIT, un istruttore presso la Harvard Medical School e un oncologo pediatrico presso Dana-Farber Istituto per il cancro.

"Speriamo che testando queste nanoparticelle in un modello molto più realistico, possiamo eliminare molto tempo ed energia sprecati a provare cose in clinica che non funzionano", dice. "Purtroppo, per questo tipo di tumore al cervello, ci sono state centinaia di prove che hanno avuto risultati negativi."

Straehla e Cynthia Hajal, postdoc presso Dana-Farber, sono gli autori principali dello studio, che appare questa settimana negli Proceedings of the National Academy of Sciences . Paula Hammond, professoressa del MIT Institute, capo del Dipartimento di ingegneria chimica e membro del Koch Institute; e Roger Kamm, Cecil e Ida Green Distinguished Professor di ingegneria biologica e meccanica, sono gli autori senior del documento.

Modellazione della barriera ematoencefalica

Diversi anni fa, il laboratorio di Kamm ha iniziato a lavorare su un modello microfluidico del cervello e dei vasi sanguigni che costituiscono la barriera ematoencefalica.

Poiché il cervello è un organo così vitale, i vasi sanguigni che circondano il cervello sono molto più restrittivi rispetto ad altri vasi sanguigni del corpo, per tenere fuori le molecole potenzialmente dannose.

Per imitare quella struttura in un modello di tessuto, i ricercatori hanno coltivato cellule di glioblastoma derivate dal paziente in un dispositivo microfluidico. Quindi, hanno usato cellule endoteliali umane per far crescere i vasi sanguigni in minuscoli tubi che circondano la sfera delle cellule tumorali. Il modello include anche periciti e astrociti, due tipi cellulari coinvolti nel trasporto di molecole attraverso la barriera ematoencefalica.

Mentre Hajal stava lavorando a questo modello come studentessa laureata nel laboratorio di Kamm, è entrata in contatto con Straehla, allora post-dottorato nel laboratorio di Hammond, che era interessato a trovare nuovi modi per modellare la somministrazione di farmaci nanoparticellari al cervello. Far passare i farmaci attraverso la barriera ematoencefalica è fondamentale per migliorare il trattamento del glioblastoma, che di solito viene trattato con una combinazione di chirurgia, radioterapia e chemioterapia orale temozolomide. Il tasso di sopravvivenza a cinque anni per la malattia è inferiore al 10%.

Il laboratorio di Hammond ha aperto la strada a una tecnica chiamata assemblaggio strato per strato, che possono utilizzare per creare nanoparticelle funzionalizzate in superficie che trasportano farmaci nel loro nucleo. Le particelle che i ricercatori hanno sviluppato per questo studio sono rivestite con un peptide chiamato AP2, che è stato dimostrato in lavori precedenti per aiutare le nanoparticelle a superare la barriera ematoencefalica. Tuttavia, senza modelli accurati, era difficile studiare come i peptidi aiutassero il trasporto attraverso i vasi sanguigni e nelle cellule tumorali.

Quando i ricercatori hanno consegnato queste nanoparticelle a modelli tissutali sia di glioblastoma che di tessuto cerebrale sano, hanno scoperto che le particelle rivestite con il peptide AP2 erano molto più efficaci nel penetrare i vasi che circondano i tumori. Hanno anche dimostrato che il trasporto avveniva a causa del legame con un recettore chiamato LRP1, che è più abbondante vicino ai tumori rispetto ai normali vasi cerebrali.

I ricercatori hanno quindi riempito le particelle con cisplatino, un farmaco chemioterapico comunemente usato. Quando queste particelle sono state rivestite con il peptide bersaglio, sono state in grado di uccidere efficacemente le cellule tumorali del glioblastoma nel modello tissutale. Tuttavia, le particelle che non avevano i peptidi hanno finito per danneggiare i vasi sanguigni sani invece di colpire i tumori.

"Abbiamo visto un aumento della morte cellulare nei tumori che sono stati trattati con la nanoparticella ricoperta di peptidi rispetto alle nanoparticelle nude o al farmaco libero. Quelle particelle rivestite hanno mostrato una maggiore specificità nell'uccidere il tumore, rispetto all'uccidere tutto in un modo non specifico", afferma Hajal.

Particelle più efficaci

I ricercatori hanno quindi provato a fornire le nanoparticelle ai topi, utilizzando un microscopio chirurgico specializzato per tracciare le nanoparticelle che si muovono attraverso il cervello. Hanno scoperto che la capacità delle particelle di attraversare la barriera ematoencefalica era molto simile a quella che avevano visto nel loro modello di tessuto umano.

Hanno anche dimostrato che le nanoparticelle rivestite che trasportano il cisplatino possono rallentare la crescita del tumore nei topi, ma l'effetto non è stato così forte come quello che hanno visto nel modello di tessuto. Ciò potrebbe essere dovuto al fatto che i tumori erano in uno stadio più avanzato, affermano i ricercatori. Ora sperano di testare altri farmaci, trasportati da una varietà di nanoparticelle, per vedere quale potrebbe avere l'effetto maggiore. Prevedono inoltre di utilizzare il loro approccio per modellare altri tipi di tumori cerebrali.

"Questo è un modello che potremmo utilizzare per progettare nanoparticelle più efficaci", afferma Straehla. "Abbiamo testato solo un tipo di tumore al cervello, ma vogliamo davvero espanderlo e testarlo con molti altri, soprattutto tumori rari che sono difficili da studiare perché potrebbero non esserci tanti campioni disponibili".

I ricercatori hanno descritto il metodo utilizzato per creare il modello di tessuto cerebrale in un recente Nature Protocols carta, in modo che anche altri laboratori possano utilizzarla. + Esplora ulteriormente

Una nanoparticella e un inibitore attivano il sistema immunitario, superando in astuzia il cancro al cervello

Questa storia è stata ripubblicata per gentile concessione di MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un popolare sito che copre notizie sulla ricerca, l'innovazione e l'insegnamento del MIT.