I ricercatori della North Carolina State University hanno trovato un modo per mettere a punto la catena di montaggio molecolare che crea gli antibiotici tramite la biosintesi ingegnerizzata. Il lavoro potrebbe consentire agli scienziati di migliorare gli antibiotici esistenti e di progettare nuovi farmaci candidati in modo rapido ed efficiente.

Batteri, come E. coli —sfruttare la biosintesi per creare molecole difficili da produrre artificialmente.

"Utilizziamo già i batteri per produrre una serie di farmaci per noi, "dice Edward Kalkreuter, ex studente laureato presso NC State e autore principale di un documento che descrive la ricerca. "Ma vogliamo anche apportare modifiche a questi composti; per esempio, c'è molta resistenza ai farmaci contro l'eritromicina. Essere in grado di produrre molecole con attività simile ma maggiore efficacia contro la resistenza è l'obiettivo generale".

Immagina una catena di montaggio di un'automobile:ogni fermata lungo la linea presenta un robot che sceglie un particolare pezzo dell'auto e lo aggiunge al tutto. Ora sostituisci l'eritromicina alla macchina, e un'aciltransferasi (AT), un enzima, come il robot nelle stazioni lungo la catena di montaggio. Ogni "robot" AT selezionerà un blocco chimico, o unità di estensione, da aggiungere alla molecola. In ogni stazione il robot AT ha 430 amminoacidi, o residui, che lo aiutano a selezionare quale unità di estensione aggiungere.

"Diversi tipi di unità extender influiscono sull'attività della molecola, "dice Gavin Williams, professore di chimica, LORD Corporation Distinguished Scholar presso NC State e corrispondente autore della ricerca. "Identificare i residui che influenzano la selezione dell'unità di estensione è un modo per creare molecole con l'attività che vogliamo".

Il team ha utilizzato simulazioni dinamiche molecolari per esaminare i residui di AT e ha identificato 10 residui che influiscono in modo significativo sulla selezione dell'unità di estensione. Hanno quindi eseguito la spettrometria di massa e test in vitro sugli enzimi AT che avevano modificato questi residui per confermare che anche la loro attività era cambiata. I risultati hanno supportato le previsioni della simulazione al computer.

"Queste simulazioni prevedono quali parti dell'enzima possiamo cambiare mostrando come l'enzima si muove nel tempo, "dice Kalkreuter. "In genere, la gente guarda l'elettricità statica, strutture immobili di enzimi. Ciò rende difficile prevedere cosa fanno, perché gli enzimi non sono di natura statica. Prima di questo lavoro, si pensava o si sapeva che pochissimi residui influissero sulla selezione dell'unità di estensione".

Williams aggiunge che la manipolazione dei residui consente una precisione molto maggiore nella riprogrammazione della catena di montaggio biosintetica.

"In precedenza, i ricercatori che volevano cambiare la struttura di un antibiotico avrebbero semplicemente sostituito l'intero enzima AT, " Dice Williams. "È l'equivalente di rimuovere un intero robot dalla catena di montaggio. Concentrandosi sui residui, stiamo semplicemente sostituendo le dita su quel braccio, come riprogrammare una workstation piuttosto che rimuoverla. Consente una precisione molto maggiore.

"L'utilizzo di queste simulazioni computazionali per capire quali residui sostituire è un altro strumento nella cassetta degli attrezzi per i ricercatori che usano i batteri per biosintetizzare i farmaci".