I ricercatori dell'Università della California di San Diego hanno sviluppato un modello su scala genomica in grado di prevedere con precisione come E. coli i batteri rispondono ai cambiamenti di temperatura e alle mutazioni genetiche. Il lavoro è finalizzato a fornire un quadro completo, comprensione a livello di sistema di come le cellule si adattano sotto stress ambientale. Il lavoro ha applicazioni nella medicina di precisione, dove la modellazione cellulare adattiva potrebbe fornire trattamenti specifici per il paziente per le infezioni batteriche.

Una squadra guidata da Bernhard Palsson, un professore di bioingegneria alla UC San Diego, ha pubblicato il lavoro il 10 ottobre in Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze .

"Per avere il pieno controllo sulle cellule viventi, dobbiamo comprendere i meccanismi fondamentali attraverso i quali sopravvivono e si adattano rapidamente ai cambiamenti degli ambienti, "ha detto Ke Chen, un ricercatore post-dottorato presso l'UC San Diego e il primo autore dello studio.

Un principio fondamentale alla base di questo lavoro è che i cambiamenti nell'ambiente causano cambiamenti nella struttura proteica di una cellula. Per esempio, temperature più elevate destabilizzano le molecole proteiche. Il nuovo modello computazionale su scala genomica, chiamato FoldME, predice come E. coli le cellule rispondono allo stress termico e quindi ridistribuiscono le loro risorse per stabilizzare le proteine. "Più le proteine ​​si destabilizzano, più risorse vengono dedicate per ristabilizzarle, rendendo le risorse meno disponibili per la crescita e altre funzioni cellulari, " ha spiegato Palsson.

Per costruire FoldME, il team ha prima compilato le strutture di tutte le molecole proteiche in E. coli cellule e quindi integrato quei dati in modelli esistenti su scala genomica del metabolismo e dell'espressione proteica per E. coli . Prossimo, hanno calcolato un profilo biofisico che rappresenta quanto bene ciascuna proteina si ripiega a temperature diverse. Poiché le proteine ​​di solito hanno bisogno di piccole molecole chiamate chaperon per aiutarle a ripiegarsi alle alte temperature, i ricercatori hanno anche incorporato nel modello reazioni di piegatura assistite da chaperone. Hanno quindi impostato il modello per massimizzare il tasso di crescita cellulare.

FoldME ha simulato accuratamente la risposta di E. coli celle in un ampio intervallo di temperature e ha fornito dettagli sulle strategie utilizzate per adattarsi a ciascuna diversa temperatura. Le previsioni del modello erano coerenti con i risultati sperimentali. Per esempio, riproduceva correttamente le variazioni in E. coli tasso di crescita cellulare a diverse temperature. Anche le simulazioni di FoldME hanno mostrato che E. coli le cellule consumano un diverso tipo di zucchero ad alte temperature.

Il modello ha anche valutato come influiscono le mutazioni in un singolo gene E. coli risposta delle cellule allo stress. Ha predetto che le mutazioni puntiformi in un singolo gene metabolico chiamato DHFR provocano l'espressione differenziale di un gran numero di proteine. Ciò è stato confermato anche dai risultati sperimentali.

Un altro aspetto importante di questo lavoro è che mette in evidenza il ruolo normativo a livello di sistema della rete di accompagnamento, che è stato trascurato in studi precedenti, disse Chen. Gli chaperon forniscono un servizio fondamentale in quanto aiutano le proteine ​​a ripiegarsi sotto stress (a temperature più elevate), ma il loro servizio è una risorsa limitata condivisa da tutte le proteine ​​della cellula. Aiutare una proteina a ripiegarsi significa che non è disponibile un accompagnatore per aiutare altre proteine ​​a ripiegarsi, una limitazione che influisce sull'integrità strutturale del resto delle proteine ​​della cellula. Questo drena anche le risorse disponibili dalla sintesi proteica, impostando un vincolo traduzionale rigoroso su tutte le proteine, hanno spiegato i ricercatori.

"Utilizzando i calcoli dei primi principi, possiamo ottenere una profonda comprensione di come più eventi di ripiegamento proteico, la regolazione chaperone e altre reazioni intracellulari lavorano tutte insieme per consentire alla cellula di rispondere a stress ambientali e genetici, " disse Chen.

"Vale la pena notare che sappiamo che l'adattamento allo stress chimico e il cambiamento dei nutrienti in genere richiedono solo una manciata di mutazioni, mentre l'adattamento allo stress termico è molto più difficile e si prevede che richieda un gran numero di mutazioni, " ha aggiunto Palsson.

I prossimi passi prevedono test sperimentali sul modello che hanno lo scopo di esplorare come i batteri si adattano a temperature più elevate. Il team sta anche pianificando di studiare i processi di adattamento di altri batteri che causano malattie, come quelli che causano la diarrea E. coli , M. tubercolosi e batteri dello stafilococco, sotto stress che imitano le condizioni nei loro habitat umani nativi.