Ti viene un'infezione, ti viene data la penicillina e quindi potresti avere una diarrea emorragica. Questa rara ma estremamente spiacevole reazione collaterale può essere correlata all'enterotossina tilivallina prodotta da un normale batterio intestinale. Scienziati austriaci hanno ora esaminato il percorso biosintetico della tossina e hanno presentato i risultati sulla rivista Angewandte Chemie . Le loro scoperte forniscono importanti informazioni sulla patobiologia delle reazioni collaterali agli antibiotici e svelano la multifunzionalità delle tossine batteriche.
Alcuni batteri sono sensibili alla penicillina, altri no. Quando i pazienti assumono antibiotici per distruggere i microrganismi dannosi, il loro stesso microbiota intestinale soffre. Se lo squilibrio introdotto porta a una crescita eccessiva di batteri che producono tossine essi stessi, possono seguire disturbi intestinali e metabolici. In una collaborazione interdisciplinare, Ellen Zechner dell'Università di Graz, Austria, e i suoi colleghi hanno studiato il ruolo del Klebsiella oxytoca enterobacterium resistente alla penicillina nella colite emorragica associata agli antibiotici (AAHC).
Hanno prima identificato un metabolita tilivallina come enterotossina critica, che a dosi più elevate, danneggia l'epitelio intestinale e può indurre colite. Sorprendentemente, la tilivallina condivide la sua struttura chimica con una classe di metaboliti dei batteri del suolo chiamati pirrolobenzodiazepine, che sono in studi clinici per le loro proprietà antitumorali. Dopo aver identificato il cluster genico per la sintesi della tilivallina, gli scienziati hanno eseguito esperimenti biomolecolari e genetici molecolari completi per rintracciare il percorso biosintetico completo della tilivallina.
La stessa tilivallina non ha l'attività dannosa per il DNA dei suoi parenti antibiotici antitumorali perché il sito chimico cruciale per l'interferenza del DNA è bloccato. Però, Zechner e colleghi hanno scoperto che la fonte del blocco, un indolo, entra nella via biosintetica solo alla sua fine. Il precursore della tilvallina senza l'indolo, che fu poi chiamato tilimicina, ha dimostrato di essere una citotossina più potente della tilivallina. Sorprendentemente, l'aggiunta finale dell'indolo alla tilimicina avviene spontaneamente, senza l'aiuto di alcun enzima. "Klebsiella oxytoca è in grado di produrre due pirrolobenzodiazepine con funzionalità distinte a seconda della disponibilità di indolo, " hanno affermato gli scienziati. L'indolo si trova naturalmente nell'intestino umano.
Entrambi i risultati, la delucidazione della via biosintetica e la scoperta della tilimicina come metabolita intermedio stabile che è ancora più tossico per le cellule umane, hanno importanti implicazioni fisiologiche e farmacologiche. Primo, la migliore comprensione della patogenesi dell'AAHC può portare a nuovi schemi e strategie di trattamento per evitare o alleviare le reazioni collaterali agli antibiotici. E secondo, l'insolito percorso di Klebsiella verso le strutture antitumorali può ispirare gli scienziati a sviluppare nuovi approcci per la produzione di farmaci antitumorali.
