I neuroni NTS-AP regolano il comportamento di malattia. un , Metodo per l'etichettatura e la riattivazione di TRAP2 dei neuroni NTS-AP utilizzando l'attivazione dei DREADD hM3Dq (Gq). Topo grigio, normale; topo rosso, malato. b ,e ,g , Assunzione di cibo cumulativa (b ), presa d'acqua (e ) e movimento (g ) per 24 h dopo la riattivazione dei neuroni marcati con soluzione salina (grigio) e marcati con LPS (ciano). c ,f ,h , Assunzione di cibo (c ) (ANOVA P < 1 × 10 −7 ), presa d'acqua (f ) (ANOVA P < 1 × 10 −7 ) e movimento (h ) (ANOVA P < 1 × 10 −7 ) a 12 h dopo l'iniezione di CNO per la riattivazione dei neuroni marcati con soluzione salina (grigio scuro) e marcati con LPS (ciano scuro); sono mostrati anche i controlli salini per la somministrazione di CNO (grigio chiaro; ciano chiaro). d ,io , Modifica della temperatura interna (non accoppiato t -test P = 4.6 × 10 −6 ) 4 h dopo la riattivazione (d ) e percentuale di peso corporeo (non abbinato t -test P < 1 × 10 −7 ) 24 h dopo la riattivazione (i ) di neuroni marcati con soluzione salina (grigio) e marcati con LPS (ciano). In tutti i pannelli, animali etichettati con soluzione salina, n = 8; Animali etichettati LPS, n = 7. j , Schema dell'etichettatura e dell'inattivazione di TRAP2 utilizzando i DREADD hM4Di (Gi) inibitori durante l'esposizione simultanea a LPS. k ,n ,p , Assunzione di cibo cumulativa (k ), presa d'acqua (n ) e movimento (p ) per 24 h dopo inibizione basata su CNO e trattamento concomitante con LPS (0,5 mg kg −1 , i.p.) di neuroni marcati con soluzione salina (grigio) e marcati con LPS (giallo scuro). Trattamento salino dei neuroni marcati con LPS (giallo chiaro) mostrato come riferimento. io ,o ,q , Assunzione di cibo (l ) (ANOVA P = 2.9 × 10 −7 ), presa d'acqua (o ) (ANOVA P = 2.1 × 10 −7 ) e movimento (g ) (ANOVA P = 3.3 × 10 −4 ) a 12 h dopo l'inibizione e trattamento concomitante con LPS (0,5 mg kg −1 , i.p.) di neuroni marcati con soluzione salina (grigio scuro) e marcati con LPS (giallo scuro); sono mostrati anche i controlli salini per la somministrazione di CNO (grigio chiaro; giallo chiaro). mi ,r , Modifica della temperatura interna (non accoppiato t -test, NS) 4 h dopo (m ) e percentuale di peso corporeo (non abbinato t -test, P = 3.2 × 10 −5 ) 24 h dopo (r ) inibizione e trattamento LPS simultaneo di neuroni marcati con soluzione salina (grigio) e LPS (giallo). In tutti i pannelli, animali etichettati con soluzione salina, n = 7; Animali etichettati LPS, n = 7. ***P <0,001, ****P <0,0001 e NS, non significativo (P> 0,05). Tutte le barre di errore rappresentano sem. Credito:Natura (2022). DOI:10.1038/s41586-022-05161-7
Tendiamo a mangiare, bere e muoverci meno quando ci sentiamo sotto il tempo. E non siamo soli:la maggior parte degli animali riduce gli stessi tre comportamenti quando combattono un'infezione.
Ora, un nuovo studio individua il cluster di neuroni che controlla queste risposte, denominato comportamenti di malattia. Provocando risposte immunitarie nei topi, i ricercatori hanno dimostrato che una specifica popolazione di cellule nel tronco cerebrale induce tre comportamenti di malattia rivelatori. Inoltre, l'inibizione di questi neuroni smussa ciascuno di questi elementi comportamentali della risposta alla malattia. I risultati, pubblicati su Natura , collegano direttamente l'infiammazione ai percorsi neurali che regolano il comportamento, offrendo informazioni su come il sistema immunitario interagisce con il cervello.
"Siamo ancora agli inizi del tentativo di comprendere il ruolo del cervello nelle infezioni", afferma Jeffrey M. Friedman, professore di Marilyn M. Simpson presso la Rockefeller University. "Ma con questi risultati, ora abbiamo un'opportunità unica per chiederci:che aspetto ha il tuo cervello quando sei malato?"
È stato dimostrato che i comportamenti di malattia svolgono un ruolo importante nel recupero di un animale da un'infezione. Studi precedenti hanno rafforzato questa teoria dimostrando che gli animali costretti a mangiare quando sono malati hanno mostrato una mortalità significativamente aumentata. "Questi cambiamenti comportamentali durante l'infezione sono davvero importanti per la sopravvivenza", afferma l'autore principale Anoj Illanges, un ex studente laureato nel laboratorio di Friedman, ora leader del gruppo presso l'HHMI Janelia Research Campus
Ma non è mai stato chiaro come il cervello coordini quell'impulso quasi universale di rifiutare i pasti e rannicchiarsi sotto le coperte con l'inizio dell'infezione. Così Friedman e Illanges hanno deciso di mappare le regioni del cervello dietro i comportamenti di malattia nei topi.
Il team ha iniziato esponendo i topi all'LPS, un pezzo di parete cellulare batterica che attiva il sistema immunitario e induce potenti comportamenti di malattia. Poco dopo un'iniezione di LPS, si è verificato un picco di attività in una regione del tronco cerebrale nota come complesso vagale dorsale, in una popolazione di neuroni che esprimono il neuropeptide ADCYAP1. Per confermare di aver trovato le cellule cerebrali giuste, i ricercatori hanno quindi attivato quei neuroni in topi sani e hanno scoperto che gli animali mangiavano, bevevano e si muovevano meno. Al contrario, quando i neuroni ADCYAP1 sono stati disattivati, l'effetto di LPS su questi comportamenti è stato significativamente ridotto.
"Non sapevamo se neuroni uguali o diversi regolassero ciascuno di questi comportamenti", afferma Friedman, "Abbiamo trovato sorprendente che una singola popolazione neuronale sembri regolare ciascuna di queste componenti della risposta alla malattia".
Gli autori, tuttavia, non erano del tutto sorpresi dal fatto che questa regione del tronco cerebrale fosse coinvolta nella mediazione dei comportamenti di malattia. Il complesso vagale dorsale è uno dei pochi preziosi crocevia fisiologici del sistema nervoso centrale, dove l'assenza della barriera ematoencefalica consente ai fattori circolanti nel sangue di trasmettere informazioni direttamente al cervello. "Questa regione è emersa come una sorta di centro di allerta per il cervello, che trasmette informazioni su sostanze avverse o nocive che, il più delle volte, riducono l'assunzione di cibo", afferma Friedman.
Nei prossimi mesi, il team di Friedman al Rockefeller intende incorporare questi risultati nel loro obiettivo generale di comprendere i segnali fisiologici e i circuiti neurali che regolano il comportamento alimentare. Sono particolarmente interessati a capire perché anche i topi progettati per mangiare voracemente smetteranno comunque di mangiare se esposti a infezioni batteriche.
Nel frattempo, Illanges intende indagare sul ruolo svolto dalle altre regioni del cervello in risposta alle infezioni, ampliando la nostra conoscenza del ruolo del cervello durante questo processo critico. "Abbiamo esaminato una regione del cervello, ma ce ne sono molte altre che si attivano con la risposta immunitaria", afferma. "Questo apre la porta a chiedere cosa sta facendo il cervello, in modo olistico, durante l'infezione". + Esplora ulteriormente
