Dettagli strutturali del complesso gateway/annulus. A, B La spina dorsale del gateway (magenta). A I residui di amminoacidi basici (blu, stick) e acidi (rosso, stick) del gateway (residui 564–592, magenta) dalla struttura ABCA1 determinata da cryo-EM. I tre residui di amminoacidi nel gateway noti per essere mutati nella malattia di Tangeri (quattro mutazioni puntiformi in totale) sono mostrati nella modalità di riempimento dello spazio. B La molecola POPC (bastone giallo) forma ponti salini con i residui D571 e K568 (rispettivamente rosso e blu che riempiono lo spazio) nel frame di 1,9 µsec durante la modellazione della dinamica molecolare a grana grossa (CGMD) di ABCA1 non mutato. Tutte le catene laterali tranne i residui D571 e K568 sono magenta stick. C Il complesso gateway (magenta)/annulus (ciano). I residui del tunnel idrofobico allungato che si trovano entro 10 Å da qualsiasi residuo del gateway formano il dominio dell'anello (residui 69, 71–80, 363 e 368–379). D L'anello (ciano) visto dal lato opposto alla cavità transmembrana rivolta verso l'esterno. Notare il piccolo orifizio (residui 73–75, 77, 78, 371, 375, colorato di bianco) al centro dell'anello attraverso il quale sono visibili i residui color magenta della porta sul lato opposto. E La base dell'anello (D) ha ruotato di 180° attorno all'asse y per mostrare il gateway. La vista è dalla cavità transmembrana rivolta verso l'esterno. F Rappresentazione dell'anulus con il gateway rimosso per visualizzare l'orifizio dell'anulus. G La composizione amminoacidica del complesso gateway/annulus. Residui acidi, rosa; residui di base, blu; residui aromatici, magenta; residui idrofobici, arancio; proline, giallo; residui neutri, verdi; glicine, bianco. Credito:Comunicazioni sulla natura (2022). DOI:10.1038/s41467-022-32437-3
Un nuovo modello suggerisce che una proteina coinvolta nella generazione di lipoproteine ad alta densità (HDL) funziona in modo diverso da quanto si pensasse in precedenza.
L'HDL è noto come il "colesterolo buono" perché allontana grasso e colesterolo dalle pareti delle arterie e può aiutare a prevenire o ridurre l'aterosclerosi e la malattia coronarica.
Jere Segrest, MD, Ph.D., professore di Medicina presso la Divisione di Medicina Cardiovascolare, e colleghi hanno utilizzato simulazioni al computer e studi di colture cellulari per esplorare come la proteina ABCA1 trasporta le molecole di grasso dalla membrana plasmatica della cellula all'HDL. I ricercatori hanno riportato sulla rivista Nature Communications che ABCA1 estrae i fosfolipidi dalla superficie esterna della membrana plasmatica, piuttosto che dalla superficie interna come si pensava in precedenza.
"Il nostro modello di ABCA1 come trasportatore lipidico extracellulare suggerisce un meccanismo di trasporto unico che differisce sostanzialmente dai meccanismi descritti per altri membri di questa famiglia di trasportatori", ha detto Segrest. "Questa scoperta sorprendente mette in evidenza la notevole diversità nel trasporto del substrato all'interno della superfamiglia del trasportatore ABCA.
"Queste informazioni sul meccanismo di trasporto dell'ABCA1 sono importanti perché indicano potenziali percorsi per promuovere l'efflusso di fosfolipidi e colesterolo dipendenti dall'ABCA1 dai macrofagi carichi di esteri del colesterolo, che svolgono ruoli chiave in tutte le fasi dello sviluppo della lesione aterosclerotica", ha aggiunto Segrest. /P>
Hyun Song, Ph.D., ricercatore professore di medicina, ha utilizzato simulazioni dinamiche molecolari a grana grossa e orientate per dimostrare che un dominio "gateway" di ABCA1 rimuove i fosfolipidi dal lato esterno della membrana e li fa passare attraverso un anello a forma di dominio "annulus" in un tunnel rivestito di grasso (idrofobico).
I collaboratori Chongren Tang, Ph.D., e Jay Heinecke, MD, dell'Università di Washington, Seattle, hanno ingegnerizzato mutazioni nei domini gateway e annulus del trasportatore ABCA1 e hanno scoperto che le mutazioni inibivano fortemente l'esportazione di lipidi da parte dell'ABCA1 senza influenzare la cellula del trasportatore -espressione di superficie. + Esplora ulteriormente
