In questa immagine di un neurone derivato da una cellula STEM umana, la proteina del gene fuso con Trk (TFG) è mostrata in verde e l'apparato del Golgi, l'organello che aiuta a impacchettare le proteine per il trasporto al resto del corpo, è mostrato in rosso. Credito:Università del Wisconsin-Madison
Per la prima volta, gli scienziati potranno testare terapie per un gruppo di malattie neurodegenerative rare che colpiscono neonati e bambini piccoli, grazie a un nuovo modello di ricerca creato dagli scienziati dell'Università del Wisconsin-Madison. I loro risultati sono pubblicati negli Proceedings of the National Academy of Sciences .
Le paraplegie spastiche ereditarie (PAS) sono un gruppo di malattie neurodegenerative causate da mutazioni genetiche. Inducono decine di migliaia di bambini a sviluppare un aumento del tono muscolare degli arti inferiori, causando debolezza alle gambe e, in definitiva, compromettendo la loro capacità di gattonare o camminare.
"I bambini già a sei mesi di età che hanno queste mutazioni iniziano a mostrare segni di malattia", afferma Anjon Audhya, professore presso il Dipartimento di Chimica Biomolecolare dell'UW-Madison. "Tra i due ei cinque anni di età, questi bambini diventano costretti sulla sedia a rotelle e sfortunatamente non potranno mai camminare."
Audhya spiega che molti scienziati non hanno studiato le paraplegie spastiche perché non esiste un buon modello per studiare le origini della malattia o testare le terapie. I precedenti modelli murini non hanno funzionato perché i percorsi neuronali che trasportano le informazioni relative al movimento in tutto il corpo sembrano essere troppo diversi da quelli negli esseri umani e i ricercatori non hanno ancora condotto studi clinici sull'uomo.
Audhya ha lavorato con un team interdisciplinare di ricercatori UW-Madison per studiare una specifica mutazione che causa l'HSP nei bambini piccoli. Hanno quindi utilizzato ciò che hanno appreso per creare un modello migliore, nei topi.
La mutazione scelta dai ricercatori funziona su una proteina chiamata Trk-fused gene, o TFG. Le proteine TFG sane lavorano all'interno delle cellule nervose, o neuroni, per trasportare altre proteine da una parte all'altra della cellula. Il compito di un neurone è trasportare messaggi sotto forma di segnali elettrici tra il cervello e il resto del corpo.
Le proteine che dipendono dal TFG per il loro trasporto mantengono sane queste vie neuronali, aiutando a gestire quali segnali elettrici il cervello invia al corpo e quali segnali inibire. Bilanciando i giusti livelli di stimolazione, i neuroni possono dirigere movimenti come contrarre i muscoli delle gambe coinvolti nella deambulazione.
Nei bambini piccoli con una mutazione nel gene TFG, le proteine neuronali non si muovono attraverso le cellule nervose in modo efficiente. Audhya afferma che ciò può creare uno squilibrio della stimolazione elettrica che consente l'invio di un'abbondanza di segnali elettrici agli arti inferiori, con conseguente aumento del tono muscolare. Nel tempo, l'eccessivo tono muscolare porta ad una perdita della funzione motoria.
"Puoi immaginare che se allunghi la gamba davvero forte e metti tutta la tua energia per flettere quel muscolo, è davvero difficile spostarlo", afferma Audhya, che è anche il preside associato senior per la ricerca di base, la biotecnologia e gli studi universitari in la UW School of Medicine and Public Health.
Alla ricerca di un modello praticabile, i ricercatori si sono rivolti ai topi per aiutare questi bambini. Il team ha utilizzato la tecnologia di modifica del gene CRISPR per creare negli embrioni di ratto le mutazioni che portano all'HSP. Ciò ha permesso loro di studiare come la malattia progredisce dallo sviluppo iniziale e di monitorare la progressione dei sintomi dopo la nascita.
Non solo i percorsi neuronali dei ratti sono più vicini a quelli degli esseri umani, ma i ricercatori hanno visto che i sintomi si sviluppavano in modo simile nei ratti a quelli osservati nei bambini con HSP. È successo anche in un lasso di tempo sufficientemente veloce da consentire agli scienziati di poter testare facilmente la fattibilità di potenziali terapie.
"L'esercizio è stata l'unica terapia che esiste per questi pazienti, ed è davvero insoddisfacente", dice Audhya. "Penso che abbiamo fatto un grande balzo in avanti semplicemente disponendo di un modello in cui puoi testare diverse ipotesi. È grande, dal mio punto di vista."
Gli intricati dettagli coinvolti nella chimica biomolecolare possono sembrare banali ad alcuni, ma la scienza di base come questa affascina Audhya. È stato solo quando ha contattato pazienti affetti da HSP che ha compreso appieno il potenziale impatto che il suo lavoro poteva avere.
"Si tratta di popolazioni che sono sottoservite. È improbabile che un'azienda farmaceutica spenda enormi risorse per una popolazione colpita così piccola. Invece, si concentrerà su malattie come l'Alzheimer e il Parkinson", afferma. "Quindi, ho sentito che questa è una malattia che è ampiamente trascurata, in cui si investe in modo insufficiente ed è un'area in cui possiamo avere un impatto".
Audhya ha detto che spera che questo nuovo modello ispiri più scienziati a studiare le HSP per migliorare la comprensione dello sviluppo della malattia e per migliorare eventualmente l'accesso alle terapie che aiuteranno i bambini a conviverci. + Esplora ulteriormente
