Immagini al microscopio a fluorescenza che mostrano la rete del reticolo endoplasmatico (verde) che avvolge i lisosomi danneggiati (rosso). Il nucleo cellulare è mostrato in blu. Credito:Jay Xiaojun Tan
Oggi in Natura , ricercatori dell'Università di Pittsburgh descrivono per la prima volta un percorso attraverso il quale le cellule riparano i lisosomi danneggiati, strutture che contribuiscono alla longevità riciclando i rifiuti cellulari. I risultati sono un passo importante verso la comprensione e il trattamento delle malattie legate all'età guidate da lisosomi che perdono.
"Il danno ai lisosomi è un segno distintivo dell'invecchiamento e di molte malattie, in particolare disturbi neurodegenerativi come l'Alzheimer", ha affermato l'autore principale Jay Xiaojun Tan, Ph.D., assistente professore di biologia cellulare presso la Pitt's School of Medicine e membro dell'Aging Institute, un collaborazione tra Pitt e UPMC. "Il nostro studio identifica una serie di passaggi che riteniamo essere un meccanismo universale per la riparazione lisosomiale, che abbiamo chiamato il percorso PITT come un cenno all'Università di Pittsburgh".
Essendo il sistema di riciclo delle cellule, i lisosomi contengono potenti enzimi digestivi che degradano i rifiuti molecolari. Questi contenuti sono protetti dal danneggiamento di altre parti della cellula con una membrana che agisce come una recinzione a catena attorno a una struttura di rifiuti pericolosi. Sebbene in questo recinto possano verificarsi rotture, una cellula sana ripara rapidamente il danno. Per saperne di più su questo processo di riparazione, Tan ha collaborato con l'autore senior Toren Finkel, MD, Ph.D., direttore dell'Aging Institute e illustre professore di medicina presso la Pitt's School of Medicine.
In primo luogo, Tan ha danneggiato sperimentalmente i lisosomi nelle cellule cresciute in laboratorio e poi ha misurato le proteine che sono arrivate sulla scena. Ha scoperto che un enzima chiamato PI4K2A si accumulava sui lisosomi danneggiati in pochi minuti e generava livelli elevati di una molecola di segnalazione chiamata PtdIns4P.
"PtdIns4P è come una bandiera rossa. Dice al cellulare:'Ehi, abbiamo un problema qui'", ha detto Tan. "Questo sistema di allerta recluta quindi un altro gruppo di proteine chiamate ORP".
Le proteine ORP funzionano come legami, ha spiegato Tan. Un'estremità della proteina si lega alla bandiera rossa PtdIns4P sul lisosoma e l'altra estremità si lega al reticolo endoplasmatico, la struttura cellulare coinvolta nella sintesi di proteine e lipidi.
"Il reticolo endoplasmatico avvolge il lisosoma come una coperta", ha aggiunto Finkel. "Normalmente, il reticolo endoplasmatico e i lisosomi si toccano a malapena, ma una volta che il lisosoma è stato danneggiato, abbiamo scoperto che si stavano abbracciando".
Attraverso questo abbraccio, il colesterolo e un lipide chiamato fosfatidilserina vengono trasportati al lisosoma e aiutano a riparare i buchi nella recinzione della membrana.
La fosfatidilserina attiva anche una proteina chiamata ATG2, che agisce come un ponte per trasferire altri lipidi al lisosoma, la fase finale di riparazione della membrana nel percorso di legame della membrana e trasporto dei lipidi appena descritto PITT, o iniziato dal fosfoinositide.
"La cosa bella di questo sistema è che tutti i componenti del percorso PITT erano noti per esistere, ma non erano noti per interagire in questa sequenza o per la funzione di riparazione del lisosoma", ha detto Finkel. "Credo che questi risultati avranno molte implicazioni per il normale invecchiamento e per le malattie legate all'età".
I ricercatori sospettano che nelle persone sane, piccole rotture nella membrana del lisosoma vengano rapidamente riparate attraverso il percorso PITT. Ma se il danno è troppo esteso o il percorso di riparazione è compromesso, a causa dell'età o di una malattia, i lisosomi che perdono si accumulano. Nell'Alzheimer, la fuoriuscita di fibrille tau dai lisosomi danneggiati è un passaggio chiave nella progressione della malattia.
Quando Tan ha eliminato il gene che codifica per il primo enzima nel percorso, PI4K2A, ha scoperto che la diffusione della fibrilla tau è aumentata notevolmente, suggerendo che i difetti nel percorso PITT potrebbero contribuire alla progressione del morbo di Alzheimer. Nel lavoro futuro, i ricercatori hanno in programma di sviluppare modelli murini per capire se il percorso PITT può proteggere i topi dallo sviluppo del morbo di Alzheimer. + Esplora ulteriormente
