SARS-CoV-2 è in continua mutazione e ogni nuova variante spesso sorprende il mondo. Prendiamo ad esempio la variante omicron altamente mutata emersa lo scorso novembre e che ha richiesto alle autorità sanitarie di sviluppare una strategia di risposta rapida anche se, inizialmente, non c'erano risposte a domande importanti:quanto sono protette le persone vaccinate e precedentemente infette contro la nuova variante? E le terapie anticorpali sono ancora efficaci contro questa nuova versione del virus?

I ricercatori guidati dal professor Sai Reddy del Dipartimento di scienza e ingegneria dei biosistemi dell'ETH di Zurigo a Basilea hanno ora sviluppato un modo per utilizzare l'intelligenza artificiale per rispondere a tali domande, potenzialmente anche in tempo reale subito dopo l'emergere di una nuova variante. I loro risultati sono pubblicati in Cella .

Esplorando la moltitudine di potenziali varianti

Poiché i virus mutano in modo casuale, nessuno può sapere esattamente come si evolverà SARS-CoV-2 nei prossimi mesi e anni e quali varianti domineranno in futuro. In teoria, non c'è praticamente alcun limite ai modi in cui un virus potrebbe mutare. E questo è il caso anche quando si considera una piccola regione del virus:la proteina spike SARS-CoV-2, che è importante per l'infezione e il rilevamento da parte del sistema immunitario. Solo in questa regione ci sono decine di miliardi di possibili mutazioni teoriche.

Ecco perché il nuovo metodo adotta un approccio globale:per ciascuna variante in questa moltitudine di potenziali varianti virali, predice se è in grado o meno di infettare le cellule umane e se sarà neutralizzata dagli anticorpi prodotti dal sistema immunitario che si trovano nei vaccinati e persone recuperate. È molto probabile che nascosta tra tutte queste potenziali varianti ci sia quella che dominerà la prossima fase della pandemia di COVID-19.

Evoluzione sintetica e apprendimento automatico

Per stabilire il loro metodo, Reddy e il suo team hanno utilizzato esperimenti di laboratorio per generare un'ampia raccolta di varianti mutate della proteina spike SARS-CoV-2. Gli scienziati non hanno prodotto o lavorato con virus vivi, ma hanno prodotto solo una parte della proteina spike, e quindi non c'era pericolo di una perdita di laboratorio.

La proteina spike interagisce con la proteina ACE2 sulle cellule umane per l'infezione e gli anticorpi da vaccinazione, infezione o terapia anticorpale funzionano bloccando questo meccanismo. Molte delle mutazioni nelle varianti SARS-CoV-2 si verificano in questa regione, il che consente al virus di eludere il sistema immunitario e continuare a diffondersi.

Sebbene la raccolta di varianti mutate che i ricercatori hanno analizzato comprenda solo una piccola frazione dei diversi miliardi di varianti teoricamente possibili, che sarebbero impossibili da testare in un ambiente di laboratorio, contiene un milione di tali varianti. Questi portano diverse mutazioni o combinazioni di mutazioni.

Eseguendo esperimenti ad alto rendimento e sequenziando il DNA di questi milioni di varianti, i ricercatori hanno determinato con quale successo queste varianti interagiscono con la proteina ACE2 e con le terapie anticorpali esistenti. Ciò indica quanto bene le singole potenziali varianti potrebbero infettare le cellule umane e quanto bene potrebbero sfuggire agli anticorpi.

I ricercatori hanno utilizzato i dati raccolti per addestrare modelli di apprendimento automatico, che sono in grado di identificare modelli complessi e, quando viene data solo la sequenza di DNA di una nuova variante, potrebbero prevedere con precisione se può legarsi all'ACE2 per l'infezione e sfuggire agli anticorpi neutralizzanti. I modelli finali di machine learning possono ora essere utilizzati per fare queste previsioni per decine di miliardi di varianti teoricamente possibili con mutazioni singole e combinatorie e andando ben oltre il milione che è stato testato in laboratorio.

Terapia anticorpale di nuova generazione

Il nuovo metodo aiuterà a sviluppare la prossima generazione di terapie anticorpali. Molti di questi farmaci anticorpali sono stati sviluppati per trattare il virus SARS-CoV-2 originale e approvati per l'uso negli Stati Uniti e in Europa. Tra questi, cinque farmaci anticorpali sono stati rimossi dall'uso clinico e molti altri in fase di sviluppo clinico sono stati sospesi perché non potevano più neutralizzare la variante omicron. Per affrontare questa sfida, il nuovo metodo può essere applicato per identificare quali anticorpi hanno l'attività più ampia.

"L'apprendimento automatico potrebbe supportare lo sviluppo di farmaci anticorpali consentendo ai ricercatori di identificare quali anticorpi hanno il potenziale per essere più efficaci contro le varianti attuali e future", afferma Reddy. I ricercatori stanno già lavorando con aziende biotecnologiche che stanno sviluppando terapie anticorpali COVID-19 di prossima generazione.

Identificazione di varianti in grado di sfuggire all'immunità

Inoltre, il metodo sviluppato all'ETH di Zurigo potrebbe essere applicato per supportare lo sviluppo di vaccini COVID-19 di prossima generazione. L'obiettivo qui è identificare le varianti del virus che si legano ancora alla proteina ACE2, e possono quindi infettare le cellule umane, ma non possono essere neutralizzate dagli anticorpi presenti nelle persone vaccinate e guarite. In altre parole, varianti che possono sfuggire alla risposta immunitaria umana. Questo è stato effettivamente il caso della variante omicron che è sfuggita alla maggior parte degli anticorpi e questo inverno ha provocato molte infezioni rivoluzionarie nelle persone vaccinate e precedentemente infette. Pertanto, analogamente alle terapie con anticorpi, è un grande vantaggio se i vaccini possono indurre anticorpi che forniscono protezione contro potenziali future varianti virali.

"Naturalmente, nessuno sa quale variante di SARS-CoV-2 emergerà dopo", afferma Reddy. "Ma quello che possiamo fare è identificare le mutazioni chiave che potrebbero essere presenti nelle varianti future e quindi lavorare per sviluppare in anticipo vaccini che forniscano una gamma più ampia di protezione contro queste potenziali varianti future".

Un processo decisionale più rapido per la salute pubblica

Infine, questo metodo di apprendimento automatico può anche supportare la salute pubblica, poiché quando emerge una nuova variante, può fare rapidamente previsioni sull'efficacia degli anticorpi prodotti dai vaccini esistenti. In questo modo, può accelerare il processo decisionale relativo alle vaccinazioni. Ad esempio, le persone che hanno ricevuto un particolare vaccino possono produrre anticorpi che non sono efficaci contro una nuova variante e dovrebbero quindi ricevere vaccinazioni di richiamo il prima possibile.

Reddy sottolinea che la tecnologia potrebbe essere adattata anche per altri virus circolanti, come l'influenza, poiché la previsione di future varianti dell'influenza potrebbe supportare lo sviluppo di vaccini contro l'influenza stagionale. + Esplora ulteriormente

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