Livelli ridotti di TH nei neuroni dopaminergici del mesencefalo dei topi in cui PRC2 è stato inattivato. Credito:Karolinska Institutet
Un nuovo studio dei ricercatori del Karolinska Institutet pubblicato su Science Advances mostrano che l'inattivazione di un complesso proteico che controlla la repressione genica porta alla perdita dell'identità neuronale delle cellule produttrici di dopamina e ai sintomi motori tipici del morbo di Parkinson.
Il cervello contiene un gran numero di diversi sottotipi neuronali che mantengono le loro distinte identità cellulari per diversi decenni. Oltre alle informazioni istruttive fornite dai fattori di trascrizione che controllano i programmi genici specifici del tipo cellulare, c'è anche la necessità di sostenere il silenziamento dei programmi trascrizionali che governano altri destini cellulari. I meccanismi che regolano tale silenziamento duraturo nei neuroni maturi non sono ben compresi.
"Il nostro lavoro ha affrontato il ruolo del complesso repressivo Polycomb 2 (PRC2) e della sua modifica dell'istone associata H3K27me3, nel mantenimento dell'identità nei neuroni differenziati dopaminergici e serotoninergici. L'eliminazione del componente obbligato PRC2, Eed, in questi neuroni ha provocato un riduzione dell'espressione genica specifica del sottotipo e una progressiva compromissione della funzione neuronale dopaminergica e serotoninergica che porta a deficit comportamentali caratteristici del morbo di Parkinson e dell'ansia", afferma il professor Johan Holmberg, ricercatore affiliato al Dipartimento di biologia cellulare e molecolare.
"L'analisi unicellulare ha rivelato una maggiore vulnerabilità specifica del sottotipo alla perdita della repressione della PRC2 nei neuroni della dopamina della substantia nigra, la popolazione che è stata anche prevalentemente colpita dal morbo di Parkinson. Presi insieme, i nostri risultati rivelano che uno stato di cromatina non permissivo dipendente dalla PRC2 è essenziale per mantenere l'identità del sottotipo e la funzione dei neuroni dopaminergici e serotoninergici".
Poiché entrambi i tipi cellulari sono coinvolti in diversi disturbi psichiatrici che richiedono un enorme tributo agli individui e alla società, è estremamente importante tentare di comprendere i meccanismi fondamentali che governano l'identità e la funzione intatte. In particolare, i cambiamenti nell'attività di PRC2 e nei livelli e nella distribuzione di H3K27me3 sono stati associati a malattie neurodegenerative, incluso il morbo di Parkinson e disturbi dell'umore. I neuroni dopaminergici nella substantia nigra del mesencefalo sono anche la popolazione chiave che perde la funzione e alla fine muore nel PD.
La patogenesi di questa degenerazione rimane in gran parte sconosciuta. La natura prevalentemente sporadica di diversi disturbi neurodegenerativi e psichiatrici richiede una migliore comprensione di come i meccanismi epigenetici contribuiscono all'eziologia delle condizioni patologiche nel SNC e al normale invecchiamento. Prove recenti indicano che meccanismi simili possono spiegare il declino funzionale dei neuroni della dopamina nell'invecchiamento normale e nel PD. Pertanto, è possibile che il normale processo di invecchiamento e lo sviluppo della malattia siano correlati e comportino la perdita del mantenimento del fenotipo neuronale.
Lo studio è stato condotto su topi transgenici in cui il complesso PRC2 era stato specificamente deleto in neuroni dopaminergici o serotoninergici differenziati. I topi mutanti sono stati esaminati attraverso l'istologia, l'imaging confocale, l'elettrofisiologia, i test comportamentali e l'analisi globale dell'abbondanza e della distribuzione della modifica dell'istone attraverso l'immunoprecipitazione della cromatina seguita dal sequenziamento (ChIP-seq) e dall'analisi dell'espressione genica tramite il sequenziamento dell'RNA.
"Il nostro studio pone diverse domande che richiedono un'ulteriore analisi. In particolare, la vulnerabilità specifica evidente nei neuroni dopaminergici della substantia nigra è una caratteristica sconcertante. Inoltre, la progressiva perdita di un'ulteriore modifica repressiva, H3K9me3, dopo l'inattivazione del complesso PRC2 richiede Un'altra caratteristica che vogliamo capire meglio è perché c'è una downregulation di geni specifici del tipo cellulare in parallelo con l'upregulation di bersagli PRC2 derepressi.Infine, miriamo a indagare se i meccanismi che abbiamo studiato nei topi transgenici sono anche interrotto e svolgono un ruolo nell'eziologia dei disturbi neurodegenerativi e mentali". + Esplora ulteriormente
