Tutti gli organismi viventi utilizzano proteine, che comprendono un vasto numero di molecole complesse. Svolgono una vasta gamma di funzioni, dal consentire alle piante di utilizzare l'energia solare per la produzione di ossigeno all'aiutare il sistema immunitario a combattere gli agenti patogeni fino al lasciare che i muscoli eseguano il lavoro fisico. Molti farmaci sono anche a base di proteine.

Per molte aree della ricerca biomedica e dello sviluppo di farmaci, tuttavia, non esistono proteine ​​naturali che possano fungere da punti di partenza adeguati per costruire nuove proteine. I ricercatori che progettavano nuovi farmaci per prevenire l'infezione da COVID-19 o sviluppavano proteine ​​in grado di attivare o disattivare i geni o trasformare le cellule in computer, hanno dovuto creare nuove proteine ​​da zero.

Questo processo di progettazione delle proteine ​​de novo può essere difficile da ottenere correttamente. Gli ingegneri proteici come me hanno cercato di trovare modi per progettare in modo più efficiente e accurato nuove proteine ​​con le proprietà di cui abbiamo bisogno.

Fortunatamente, una forma di intelligenza artificiale chiamata deep learning può fornire un modo elegante per creare proteine ​​che prima non esistevano:l'allucinazione.

Progettare proteine ​​da zero

Le proteine ​​sono costituite da centinaia a migliaia di blocchi costitutivi più piccoli chiamati aminoacidi. Questi amminoacidi sono collegati tra loro in lunghe catene che si ripiegano per formare una proteina. L'ordine in cui questi amminoacidi sono collegati tra loro determina la struttura e la funzione uniche di ciascuna proteina.

La sfida più grande che gli ingegneri proteici devono affrontare quando progettano nuove proteine ​​è trovare una struttura proteica che svolga la funzione desiderata. Per aggirare questo problema, i ricercatori in genere creano modelli di progettazione basati su proteine ​​presenti in natura con una funzione simile. Questi modelli hanno istruzioni su come creare le pieghe uniche di ogni particolare proteina. Tuttavia, poiché è necessario creare un modello per ogni singola piega, questa strategia richiede tempo, laboriosa e limitata dalle proteine ​​​​disponibili in natura.

Negli ultimi anni, vari gruppi di ricerca, incluso il laboratorio in cui lavoro, hanno sviluppato una serie di reti neurali profonde dedicate, programmi per computer che utilizzano più livelli di elaborazione per "imparare" dai dati di input per fare previsioni sull'output desiderato.

Quando l'output desiderato è una nuova proteina, nella rete vengono inseriti milioni di parametri che descrivono le diverse sfaccettature di una proteina. Ciò che è previsto è una sequenza di amminoacidi scelta casualmente mappata sulla struttura 3D più probabile che la sequenza richiederebbe.

Le previsioni di rete per una sequenza di amminoacidi casuali sono sfocate, il che significa che la struttura finale della proteina non è molto chiara, mentre sia le proteine ​​naturali che le proteine ​​costruite da zero producono strutture proteiche molto più ben definite.

Nuove proteine ​​allucinanti

Queste osservazioni suggeriscono un modo in cui nuove proteine ​​possono essere generate da zero, modificando gli input casuali nella rete fino a quando le previsioni non producono una struttura ben definita.

Il metodo di generazione delle proteine ​​che io e i miei colleghi abbiamo sviluppato è concettualmente simile ai metodi di visione artificiale come DeepDream di Google, che trova e migliora i modelli nelle immagini.

Questi metodi funzionano prendendo reti addestrate a riconoscere volti umani o altri modelli nelle immagini, come la forma di un animale o un oggetto, e invertendoli in modo che imparino a riconoscere questi modelli dove non esistono. In DeepDream, ad esempio, alla rete vengono fornite immagini di input arbitrarie che vengono regolate finché la rete non è in grado di riconoscere un volto o qualche altra forma nell'immagine. Sebbene l'immagine finale non assomigli molto a un volto per una persona che la guarda, lo sarebbe per la rete neurale.

I prodotti di questa tecnica sono spesso indicati come allucinazioni, e questo è anche ciò che chiamiamo le nostre proteine ​​progettate.

Il nostro metodo inizia facendo passare una sequenza di amminoacidi casuale attraverso una rete neurale profonda. Le previsioni risultanti sono inizialmente sfocate, con strutture poco chiare, come previsto per le sequenze casuali. Successivamente, introduciamo una mutazione che cambia un amminoacido nella catena in uno diverso e fa passare nuovamente questa nuova sequenza attraverso la rete. Se questo cambiamento conferisce alla proteina una struttura più definita, manteniamo l'amminoacido e introduciamo un'altra mutazione nella sequenza.

Ad ogni ripetizione di questo processo, le proteine ​​si avvicinano sempre di più alla forma reale che assumerebbero se fossero prodotte in natura. Sono necessarie migliaia di ripetizioni per creare una proteina nuova di zecca.

Utilizzando questo processo, abbiamo generato 2.000 nuove sequenze proteiche che si prevede si ripiegheranno in strutture ben definite. Di questi, ne abbiamo selezionati oltre 100 che avevano la forma più distintiva da ricreare fisicamente in laboratorio. Infine, abbiamo scelto tre dei migliori candidati per un'analisi dettagliata e abbiamo confermato che corrispondevano molto alle forme previste dai nostri modelli allucinati.

Perché allucinare nuove proteine?

Il nostro approccio all'allucinazione semplifica notevolmente la pipeline di progettazione delle proteine. Eliminando la necessità di modelli, i ricercatori possono concentrarsi direttamente sulla creazione di una proteina basata sulle funzioni desiderate e lasciare che la rete si occupi di capire la struttura per loro.

Il nostro lavoro apre molteplici strade da esplorare per i ricercatori. Il nostro laboratorio sta attualmente studiando come utilizzare al meglio questo approccio allucinatorio per generare ancora più specificità nella funzione delle proteine ​​progettate. Il nostro approccio può anche essere facilmente esteso alla progettazione di nuove proteine ​​utilizzando altre reti neurali profonde sviluppate di recente.

Le potenziali applicazioni delle proteine ​​de novo sono vaste. Con le reti neurali profonde, i ricercatori saranno in grado di creare ancora più proteine ​​in grado di scomporre la plastica per ridurre l'inquinamento ambientale, identificare e rispondere alle cellule malsane e migliorare i vaccini contro gli agenti patogeni esistenti e nuovi, solo per citarne alcuni.