Gli scienziati dell’Ineos Oxford Institute (IOI) hanno scoperto una nuova potenziale terapia combinata per combattere la resistenza antimicrobica (AMR) prendendo di mira due enzimi batterici chiave coinvolti nella resistenza. Lo studio, "La tripla combinazione di meropenem, avibactam e un inibitore delle metallo-β-lattamasi ottimizza la copertura antibatterica contro diversi produttori di β-lattamasi", è stato pubblicato su Engineering .
Il meropenem è un antibiotico fondamentale utilizzato per trattare gravi infezioni multiresistenti come la sepsi quando altri antibiotici, come la penicillina, hanno fallito. Tuttavia, questo farmaco di ultima istanza sta diventando meno efficace nel trattamento delle infezioni dovute alla resistenza antimicrobica (AMR).
Una strategia efficace per ripristinare l’attività dell’antibiotico consiste nell’utilizzare una terapia di combinazione per contrastare i meccanismi di resistenza batterica. Un trattamento antibiotico combinato comprende un antibiotico e un inibitore. L'inibitore impedisce agli enzimi batterici come le metallo-β-lattamasi (MBL) e le serina-β-lattamasi (SBL) di scomporre l'antibiotico prima che raggiunga l'effetto desiderato per trattare l'infezione.
Finora la ricerca si è concentrata in gran parte sullo sviluppo di inibitori SBL e questi sono ora ampiamente utilizzati nelle cliniche e negli ospedali. Gli scienziati dell'IOI stanno sviluppando nuovi inibitori MBL da utilizzare nelle terapie combinate.
Questo nuovo studio ha esaminato una combinazione di tre farmaci:l'antibiotico β-lattamico meropenem, un inibitore MBL di nuova concezione chiamato indolo-2-carbossilato 58 (InC58) e un inibitore SBL chiamato avibactam (AVI).
"Questo studio si basa sul nostro lavoro precedente per sviluppare inibitori delle metallo-β-lattamasi ad ampio spettro. Qui abbiamo combattuto simultaneamente più meccanismi di resistenza con grande efficacia, e questo è un ottimo esempio di come i team di chimica e microbiologia possono collaborare per sviluppare nuove potenziali terapie. Questo la terapia combinata funziona molto bene in laboratorio e la prossima sfida sarà quella di dimostrare che funziona nei modelli di infezione e, infine, in un ambiente ospedaliero", ha affermato il dott. Alistair Farley, responsabile scientifico dell'IOI e coautore dello studio
In ambito ospedaliero, è difficile determinare se un ceppo di batteri che causa un’infezione produce SBL o MBL o se ospita entrambi i meccanismi di resistenza. Questo è il primo studio ad esaminare la combinazione di un antibiotico carbapenemico con due inibitori che prendono di mira separatamente SBL e MBL.
Il team ha testato l'efficacia della combinazione di tutti e tre i composti, rispetto a una combinazione di meropenem con InC58 o AVI da solo, su 51 ceppi di batteri resistenti al meropenem.
I ricercatori hanno confrontato la concentrazione minima inibente (MIC) delle diverse combinazioni di farmaci. La MIC è la concentrazione più bassa di un farmaco in grado di prevenire la crescita visibile di un ceppo batterico. Un antibiotico con un valore MIC basso è più efficace di uno con un valore MIC elevato. Il MIC50 è definito come il valore MIC che inibisce la crescita di almeno il 50% delle colonie batteriche.
Lo studio ha rilevato che la combinazione di tre farmaci era più efficace nel fermare la crescita dei batteri in laboratorio rispetto a entrambe le combinazioni di farmaci. La combinazione di meropenem con InC58 e AVI ad una concentrazione di 4 mg/L ha abbassato la MIC50 contro tutti gli isolati batterici testati a 0,5 mg/L. Questo valore era 64 volte inferiore al MIC50 di meropenem combinato con AVI da solo (32 mg/L) e quattro volte inferiore alla MIC50 di meropenem combinato con InC58 da solo (2 mg/L). Ciò dimostra un ampio spettro di attività antibatterica contro diversi ceppi di batteri produttori di MBL e SBL.
È stata effettuata l'analisi genetica sui mutanti batterici che hanno mostrato resistenza agli effetti della nuova combinazione InC58 e meropenem. La resistenza è stata correlata alle mutazioni in due geni associati ai cambiamenti delle porine (canali sulla membrana esterna dei batteri) e alla permeabilità del rame nei batteri. Queste informazioni aiutano gli scienziati a capire come potrebbe svilupparsi in futuro la resistenza a nuove combinazioni di farmaci, inclusi gli inibitori MBL come InC58.
Questi risultati suggeriscono una potenziale nuova terapia di combinazione per le infezioni resistenti al meropenem e, sebbene funzioni molto bene in laboratorio, sono necessari ulteriori sviluppi per dimostrare che potrebbe essere efficace anche in ambito ospedaliero.
I risultati forniscono un punto di riferimento per l’attività di una singola molecola ideale in grado di eludere i meccanismi di resistenza batterica. Tali nuovi trattamenti potrebbero estendere significativamente l'attività antibatterica dei carbapenemi e possibilmente di altri antibiotici β-lattamici.
Ulteriori informazioni: Zhuoren Ling et al, La tripla combinazione di meropenem, avibactam e un inibitore della metallo-β-lattamasi ottimizza la copertura antibatterica contro diversi produttori di β-lattamasi, Ingegneria (2024). DOI:10.1016/j.eng.2024.02.010
Fornito dall'Università di Oxford
