Il sistema immunitario innato è la prima linea di difesa del corpo contro le infezioni. È composto da varie cellule e molecole che lavorano insieme per riconoscere ed eliminare gli invasori estranei, come batteri, virus e funghi. Un componente importante del sistema immunitario innato è la famiglia dei recettori Toll-like (TLR), che consiste in un gruppo di proteine ​​in grado di rilevare modelli molecolari specifici associati ai microrganismi.

Uno dei TLR, TLR9, è espresso nelle cellule immunitarie come i macrofagi e le cellule dendritiche. TLR9 riconosce specificamente il DNA CpG non metilato, che si trova comunemente nei genomi batterici e virali ma non nel DNA dei mammiferi. Ciò consente a TLR9 di distinguere tra DNA estraneo e DNA proprio e di innescare una risposta immunitaria contro gli agenti patogeni invasori.

Quando TLR9 rileva DNA CpG non metilato, si lega al DNA e subisce un cambiamento conformazionale che porta all'attivazione delle vie di segnalazione intracellulare. Questi percorsi determinano la produzione di citochine e chemochine infiammatorie, che reclutano cellule immunitarie nel sito dell’infezione e promuovono l’eliminazione dell’agente patogeno.

Oltre al suo ruolo nel rilevare il DNA estraneo, TLR9 può anche distinguere tra DNA self e non self attraverso il riconoscimento dei modelli di metilazione del DNA. Il DNA dei mammiferi è tipicamente fortemente metilato, in particolare nei dinucleotidi CpG. Questa metilazione impedisce al TLR9 di legarsi al DNA autonomo e di innescare una risposta immunitaria.

Pertanto, TLR9 svolge un ruolo cruciale nel sistema immunitario innato discriminando tra DNA estraneo e proprio. Raggiunge questo obiettivo riconoscendo specifici modelli molecolari nel DNA microbico, avviando una risposta immunitaria contro gli agenti patogeni e tollerando il DNA autonomo per evitare reazioni autoimmuni.