La pandemia di COVID-19 ha portato in primo piano l’importanza di comprendere le interazioni molecolari tra il virus e le cellule umane. Qui, approfondiremo il processo di modellazione del legame della proteina spike (S) del COVID-19 al recettore umano dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2), un passaggio cruciale nell’ingresso del virus nelle cellule umane.
Strutture proteiche:
Ottenere strutture proteiche accurate è il primo passo nella modellazione delle loro interazioni. Le strutture cristalline della proteina spike SARS-CoV-2 e del recettore umano ACE2 forniscono informazioni essenziali sulla loro disposizione tridimensionale e sui potenziali siti di legame.
Docking molecolare:
Le simulazioni di docking molecolare possono prevedere come le molecole si legano tra loro campionando diversi orientamenti e conformazioni. Nel contesto di COVID-19, i ricercatori eseguono simulazioni di aggancio della proteina spike e del recettore ACE2 per identificare potenziali modalità di legame e calcolare l’affinità di legame tra di loro.
Funzioni di punteggio:
Per valutare la qualità dei complessi ancorati, vengono utilizzate funzioni di punteggio per stimare l'energia di legame. Queste funzioni considerano vari fattori, tra cui i legami idrogeno, le interazioni elettrostatiche, le forze di van der Waals e gli effetti idrofobici. I complessi con energie di legame inferiori sono considerati più stabili e hanno maggiori probabilità di essere biologicamente rilevanti.
Perfezionamento della struttura:
Dopo l'aggancio iniziale, è possibile eseguire un ulteriore perfezionamento del complesso proteina-recettore utilizzando simulazioni di dinamica molecolare. Queste simulazioni consentono l'esplorazione dei cambiamenti conformazionali e delle fluttuazioni che si verificano durante il legame. Forniscono informazioni più dettagliate sulle interazioni dinamiche tra la proteina spike e il recettore ACE2.
Attacco dell'insieme:
Poiché le proteine sono molecole flessibili, esistono in molteplici stati conformazionali. Gli approcci di docking dell'insieme considerano molteplici conformazioni della proteina e del recettore per tenere conto di questa flessibilità. Ciò produce una comprensione più completa delle possibili modalità di legame tra la proteina spike e il recettore ACE2.
Calcoli vincolanti dell'energia libera:
Per stimare con precisione la forza dell'interazione di legame, è possibile eseguire calcoli sull'energia libera di legame. Questi calcoli forniscono una misura quantitativa della differenza energetica tra lo stato legato e quello non legato del complesso proteina-recettore.
Convalida sperimentale:
Gli esperimenti in vitro e in vivo sono cruciali per convalidare i risultati della modellizzazione computazionale. Tecniche come la risonanza plasmonica di superficie (SPR) e i test cellulari vengono utilizzate per misurare l'affinità di legame e le conseguenze funzionali dell'interazione del recettore proteina-ACE2.
Implicazioni per la scoperta di farmaci:
Comprendere i dettagli molecolari del legame della proteina spike del COVID-19 al recettore ACE2 è essenziale per la progettazione di farmaci e terapie. Prendendo di mira questa interazione, gli scienziati mirano a bloccare l’ingresso virale nelle cellule umane e sviluppare potenzialmente trattamenti efficaci per COVID-19.
In sintesi, la modellazione del legame della proteina spike del COVID-19 al recettore umano ACE2 comporta simulazioni di docking molecolare, perfezionamento della struttura attraverso la dinamica molecolare, docking di insieme, calcoli di energia libera legante e validazione sperimentale. Questi approcci forniscono approfondimenti sui meccanismi molecolari dell’ingresso virale e contribuiscono allo sviluppo di strategie per combattere la pandemia di COVID-19.
