EZH2 appartiene a un gruppo di enzimi chiamati istone metiltransferasi, che modificano gli istoni, le proteine che il DNA avvolge per formare la cromatina, il materiale che costituisce i cromosomi. Le modifiche degli istoni possono alterare la struttura della cromatina, influenzando l'espressione genica e i processi cellulari.
Nel caso di EZH2, la sua attività porta alla metilazione dell'istone H3 in un sito specifico noto come lisina 27 (H3K27me3). Questa modifica è associata al silenziamento genico e quando EZH2 diventa iperattivo o disregolato, può provocare la repressione anormale dei geni oncosoppressori e l'attivazione di oncogeni, promuovendo la crescita cellulare incontrollata e lo sviluppo del cancro.
Lo studio di ricerca, condotto da scienziati dell'Università di Cambridge e del Cancer Research UK Cambridge Institute, ha utilizzato tecniche avanzate, come la microscopia crioelettronica, per determinare la struttura precisa dell'enzima EZH2 in complesso con il suo substrato, un nucleosoma (il unità base della cromatina). Questa comprensione dettagliata della struttura dell'enzima e delle interazioni con il DNA e gli istoni fornisce preziose informazioni sul suo meccanismo catalitico.
I risultati hanno rivelato che EZH2 utilizza un meccanismo in due fasi per la sua attività enzimatica. Innanzitutto, recluta e si lega a specifiche sequenze di DNA attraverso un modulo lettore all'interno dell'enzima. Questo evento di legame porta EZH2 in stretta prossimità con i nucleosomi bersaglio. Successivamente, il dominio catalitico di EZH2 catalizza la metilazione di H3K27.
Inoltre, lo studio ha identificato due distinte conformazioni o stati di EZH2 durante il processo catalitico. La transizione tra questi stati regola l'attività dell'enzima e garantisce il posizionamento preciso dei segni H3K27me3 sui nucleosomi bersaglio.
Inoltre, i ricercatori hanno esplorato l’impatto delle mutazioni riscontrate frequentemente in EZH2 nei pazienti affetti da cancro. È stato dimostrato che queste mutazioni interrompono il meccanismo di regolazione del processo enzimatico in due fasi, portando a modelli aberranti di metilazione H3K27 e contribuendo allo sviluppo del cancro.
I risultati della ricerca forniscono una comprensione molecolare completa del funzionamento dell’enzima EZH2 e dei meccanismi alla base del suo ruolo nel cancro. Questa conoscenza apre nuove strade per lo sviluppo di terapie mirate che inibiscono specificamente l’attività EZH2, offrendo potenzialmente strategie di trattamento promettenti per vari tipi di cancro.
