In tre articoli pubblicati sulla rivista Nature Communications, i ricercatori hanno descritto la funzione di una molecola nota come RAPTOR, che orchestra la risposta di una cellula all'insulina. Le mutazioni in RAPTOR provocano resistenza all'insulina e diabete di tipo 2.
"RAPTOR è il custode che consente ai nutrienti di entrare in una cellula", ha affermato l'autore senior Lewis C. Cantley, Ph.D., direttore del Meyer del Sandra and Edward Meyer Cancer Center al Jefferson e ricercatore dell'Howard Hughes Medical Institute. "Senza RAPTOR, il corpo non è in grado di regolare adeguatamente il glucosio e si sviluppa il diabete di tipo 2. Comprendere il ruolo di RAPTOR è fondamentale per il trattamento della resistenza all'insulina e del diabete di tipo 2."
RAPTOR (proteina associata alla regolamentazione di mTOR) controlla un processo cellulare essenziale chiamato sintesi proteica. Nelle persone con diabete e obesità, il percorso cellulare RAPTOR va in overdrive, portando alla sovrapproduzione di proteine che guidano la crescita anormale di cellule e tessuti.
Gli articoli descrivono in dettaglio la struttura atomica e le interazioni di RAPTOR mentre passa da uno stato spento a uno stato acceso, come premere un interruttore per accendere una luce, quando attivato dall'insulina.
I ricercatori hanno determinato la struttura dei due domini funzionalmente separati di RAPTOR e hanno scoperto come interagiscono con altre proteine per controllare questo interruttore molecolare. Questo meccanismo di regolazione allosterica rappresenta un concetto generale che potrebbe essere applicato ad altri sistemi.
"La regolazione allosterica è il modo in cui gli interruttori vengono attivati; è il modo in cui RAPTOR si accende e si spegne", ha affermato il primo autore Michael Hall, Ph.D., professore assistente di ricerca di biochimica e biologia molecolare presso la Thomas Jefferson University. "Scoprire come RAPTOR regola l'interruttore potrebbe dirci come possiamo controllarlo con agenti terapeutici."
"Con il diabete, l'interruttore molecolare rimane bloccato nella posizione 'on'", ha continuato Hall. "Una potenziale strategia terapeutica potrebbe essere quella di forzare l'interruttore in posizione 'off', arrestando la progressione della malattia."
Altri autori includono:Yanqin Zhao, Ph.D., Yi Zheng, M.D., Ph.D. e Jing Chen, Ph.D., tutti della Thomas Jefferson University.
Il supporto per questa ricerca è stato fornito in parte dal National Institute of Health (R01DK112064 e R01DK099545) e dall'Howard Hughes Medical Institute.
Riferimenti agli articoli
Struttura e meccanismo dei domini chinasi TOR in complesso con il dominio raptor WD40. doi:10.1038/s41467-019-11372-1.
Basi molecolari per l'autoinibizione del rapace umano. doi:10.1038/s41467-019-11369-6.
Struttura e meccanismo del dominio RAPTOR ZnF in mTORC1 umano. doi:10.1038/s41467-019-11368-7.
