1. Afflusso di calcio e attivazione della calpaina: L'attività neuronale porta ad un afflusso di ioni calcio (Ca2+) nei neuroni. Alti livelli di Ca2+ attivano la calpaina, una proteasi calcio-dipendente. La calpaina può scindere l'APP, generando frammenti più piccoli, tra cui l'amiloide-beta (Aβ), che è il componente principale delle placche amiloidi nella malattia di Alzheimer.
2. Attivazione delle proteine chinasi: L'attività neuronale innesca anche l'attivazione di varie proteine chinasi, come la proteina chinasi attivata dal mitogeno (MAPK) e la chinasi ciclina-dipendente 5 (CDK5). Queste chinasi fosforilano l'APP e altre proteine coinvolte nel processamento dell'APP, influenzando la scissione dell'APP e la produzione di Aβ.
3. Regolazione dell'attività BACE1: L'enzima 1 di scissione dell'APP nel sito beta (BACE1) è un enzima chiave che avvia la scissione dell'APP, portando alla produzione di Aβ. L'attività neuronale può modulare l'attività di BACE1 attraverso vari meccanismi, tra cui l'attivazione delle proteine chinasi e i cambiamenti nell'espressione genica.
4. Attività sinaptica e metabolismo dell'APP: L'attività sinaptica, che coinvolge la comunicazione tra i neuroni, influenza il metabolismo dell'APP. Alti livelli di attività sinaptica possono aumentare l’espressione e l’elaborazione dell’APP, mentre bassi livelli possono diminuire la scissione dell’APP e la produzione di Aβ.
5. Coinvolgimento dei neurotrasmettitori: Anche i neurotrasmettitori, i messaggeri chimici che facilitano la comunicazione tra i neuroni, sono implicati nella scissione dell’APP. Ad esempio, il glutammato, il principale neurotrasmettitore eccitatorio nel cervello, può aumentare la scissione dell’APP e la produzione di Aβ attraverso l’attivazione dei recettori NMDA.
È importante notare che gli esatti meccanismi che collegano l'attività neuronale alla scissione dell'APP e alla produzione di proteine dell'Alzheimer non sono ancora del tutto compresi e rimangono un'attiva area di ricerca. Inoltre, mentre l'attività neuronale può contribuire alla patologia della malattia di Alzheimer, è probabile che sia una complessa interazione di fattori genetici, ambientali e di invecchiamento che alla fine porta allo sviluppo e alla progressione della malattia.
