La regolazione della proteina immunitaria chiave, NF-κB (fattore nucleare kappa-B), è un processo finemente sintonizzato che coinvolge vari meccanismi per garantire risposte immunitarie adeguate prevenendo al contempo un’infiammazione eccessiva. Ecco i passaggi chiave coinvolti nella regolazione di NF-κB:

I. Attivazione di NF-κB:

1. Percorsi di segnalazione :L'attivazione di NF-κB può essere innescata da una vasta gamma di stimoli, tra cui citochine, componenti microbici, segnali di stress e mediatori infiammatori. Questi stimoli attivano vie di segnalazione specifiche, come la via del recettore Toll-like (TLR) o la via del recettore del fattore di necrosi tumorale (TNF).

2. Formazione complessa IKK :L'attivazione di queste vie di segnalazione porta alla formazione del complesso della chinasi IκB (IKK), che consiste di due subunità catalitiche (IKKα e IKKβ) e una subunità regolatoria (IKKγ/NEMO).

3. Fosforilazione e degradazione di IκB :Il complesso IKK fosforila l'inibitore di NF-κB (IκB), una proteina che si lega e sequestra NF-κB nel citoplasma. La fosforilazione di IκB lo segnala per la degradazione da parte del proteasoma.

II. Traslocazione nucleare di NF-κB:

1. Rilascio di NF-κB: Una volta degradato IκB, NF-κB viene rilasciato dal suo complesso inibitorio e trasloca dal citoplasma al nucleo.

2. Importazione nucleare: La traslocazione nucleare di NF-κB è facilitata dalla sua interazione con le importine, proteine ​​responsabili del trasporto delle molecole nel nucleo.

III. Legame del DNA e attivazione trascrizionale:

1. Formazione di dimeri NF-κB: Nel nucleo, NF-κB forma omo- o eterodimeri, più comunemente l'eterodimero p50/p65. Questi dimeri si legano a specifiche sequenze di DNA note come siti κB (kappa B) all'interno dei promotori dei geni bersaglio.

2. Reclutamento del coattivatore: Il legame dei siti NF-κB con quelli κB recluta vari coattivatori, proteine ​​che aiutano a migliorare la trascrizione. Questo reclutamento porta all'assemblaggio di un complesso di inizio trascrizione.

3. Attivazione trascrizionale: Il complesso di inizio trascrizione facilita la trascrizione dei geni bersaglio in RNA messaggero (mRNA), che viene poi tradotto in proteine. Queste proteine ​​mediano le risposte cellulari associate all’attivazione di NF-κB, come infiammazione, immunità e apoptosi.

IV. Regolamento sul feedback negativo:

1. Induzione di IκBα: Per prevenire un’eccessiva attività di NF-κB, sono in atto meccanismi di feedback negativo. Uno di questi meccanismi prevede l’induzione di IκBα, un inibitore di NF-κB. IκBα è esso stesso un gene bersaglio di NF-κB e la sua induzione porta al sequestro di NF-κB appena sintetizzato, limitandone così l'attività.

2. Deubiquitinazione e stabilizzazione di IκB :Inoltre, IκB può essere stabilizzato mediante deubiquitinazione, un processo che rimuove i tag dell'ubiquitina che contrassegnano le proteine ​​per la degradazione. Gli enzimi di deubiquitinazione, come A20, possono invertire l'ubiquitinazione di IκB, prevenendone la degradazione e permettendogli di legarsi e inibire NF-κB.

In sintesi, la regolazione di NF-κB comporta una serie di eventi strettamente controllati, che vanno dalla sua attivazione da parte di vari stimoli alla sua traslocazione nucleare, al legame al DNA e all’attivazione trascrizionale dei geni bersaglio. I meccanismi di feedback negativo assicurano che l’attività di NF-κB sia adeguatamente bilanciata, mantenendo l’omeostasi immunitaria e prevenendo un’infiammazione eccessiva. La disregolazione della segnalazione di NF-κB è stata implicata in varie malattie, inclusi disturbi infiammatori, malattie autoimmuni e cancro.