Ricercatori dell'Università del Michigan, La Stanford University e la società di biotecnologie ConfometRx hanno catturato le prime istantanee di microscopia crioelettronica di un recettore cellulare chiave in azione.

Le scoperte, che sono stati pubblicati online il 24 maggio sulla rivista Natura , rivelano nuove informazioni sul funzionamento dei recettori accoppiati a proteine ​​G, che sono intermediari per messaggi molecolari relativi a quasi tutte le funzioni all'interno del corpo umano.

Recettori accoppiati a proteine ​​G, spesso abbreviati come GPCR, risiedono nella membrana delle cellule, dove rilevano segnali dall'esterno della cellula e li convogliano all'interno per agire. Rispondono a segnali inclusi input sensoriali come la luce, gusto e olfatto, così come agli ormoni e ai neurotrasmettitori.

Il nuovo, le immagini a risoluzione quasi atomica forniscono uno sguardo incredibilmente dettagliato su come questi importanti recettori si legano e trasmettono segnali dagli ormoni peptidici.

Il team ha rivelato come l'ormone GLP-1 (peptide-1 simile al glucagone) si lega al suo recettore all'esterno di una cellula, e come questo causi modifiche alla disposizione della parte che si estende nella cellula, che quindi impegna e attiva la proteina G.

Il GLP-1 svolge un ruolo importante nella regolazione della secrezione di insulina, metabolismo dei carboidrati e appetito. Si lega alla famiglia B dei recettori accoppiati a proteine ​​G, sebbene le informazioni sulle loro precise interazioni siano state finora limitate dalla mancanza di immagini del complesso in azione.

"È difficile sopravvalutare l'importanza dei recettori accoppiati a proteine ​​G, " disse Georgios Skiniotis, un ricercatore presso l'U-M Life Sciences Institute and Medical School, e un autore senior dello studio. "I GPCR sono presi di mira da circa la metà di tutti i farmaci, e ottenere tali strutture mediante microscopia crioelettronica sarà cruciale per ulteriori sforzi di scoperta di farmaci. Il recettore GLP-1 è un importante bersaglio farmacologico per il diabete di tipo 2 e l'obesità".

Le dimensioni e la fragilità dei complessi GPCR li hanno resi notoriamente difficili da catturare utilizzando il gold standard di lunga data dell'imaging:la cristallografia a raggi X. Ci è voluto Brian Kobilka, un professore di fisiologia molecolare e cellulare presso la Stanford University Medical School e un collaboratore senior sulla carta, molti anni per ottenere il primo, che ha portato a un premio Nobel per Kobilka nel 2012.

Lo studio attuale è stato condotto utilizzando una microscopia crioelettronica, o crio-EM. Cryo-EM è un'evoluzione, tecnologia di imaging all'avanguardia che prevede il congelamento delle proteine ​​in un sottile strato di soluzione e il rimbalzo degli elettroni su di esse per rivelarne la forma. Poiché le proteine ​​congelate sono orientate in ogni modo, il software del computer può successivamente combinare le migliaia di singole istantanee in un'immagine 3D con una risoluzione quasi atomica.

I progressi nella crio-EM ora consentono di catturare complessi proteici con una risoluzione simile alla cristallografia a raggi X, senza dover forzare le proteine ​​in pulito, cristalli ordinati, che limitano la varietà di disposizioni e interazioni possibili.

"Utilizzando la crio-EM, possiamo anche scoprire ulteriori informazioni su come i GPCR si flettono e si muovono, "ha detto Yan Zhang, un ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Skiniotis e co-autore dell'articolo. "E possiamo osservare cambiamenti funzionali in complessi che sono difficili, se non impossibile, cristallizzare».