Il tempo è essenziale quando si tratta un paziente che sta subendo un infarto. I cardiochirurghi tentano di stabilizzare rapidamente il cuore applicando la riperfusione, una tecnica che restituisce ossigeno al cuore aprendo i vasi ostruiti con palloncini e stent. Mentre la riperfusione può ripristinare la funzione cardiaca, tali improvvise infusioni di ossigeno possono anche ferire ulteriormente regioni del cuore gravemente impoverite.

"È un'arma a doppio taglio, "dice Anthony McDougal, uno studente laureato presso il Dipartimento di Ingegneria Meccanica del MIT. "Il rapido ritorno dell'ossigeno è necessario perché il cuore sopravviva, ma potrebbe anche travolgere il cuore".

Ora McDougal ha sviluppato un modello che prevede la risposta di una singola cellula cardiaca alla diminuzione delle scorte di ossigeno. Nello specifico, valuta la capacità di una cellula di continuare a produrre ATP, la fonte di combustibile primaria di una cellula, e di rimanere in vita, anche se è sempre più privo di ossigeno.

Il modello è un primo passo per prevedere se le tecniche di riperfusione aiuteranno o danneggeranno ulteriormente un cuore impoverito. Può anche aiutare a determinare la quantità ottimale di ossigeno da applicare, dato il grado di deterioramento del cuore.

"Parte del motivo per cui siamo interessati alla riperfusione è che non siamo sicuri di quale sia il lasso di tempo durante il quale possiamo reintrodurre l'ossigeno, " dice McDougal. "Se il tessuto è stato privato di ossigeno più a lungo, si corre più rischio che l'ossigeno danneggi i tessuti. Questo diventa più un problema mentre cerchi di affrontare questi problemi, soprattutto nelle zone rurali che potrebbero avere meno accesso agli ospedali".

I risultati sono pubblicati questo mese nel Journal of Biological Chemistry . Il coautore e consulente di McDougal è C. Forbes Dewey, professore emerito di ingegneria meccanica e ingegneria biologica.

Cambiamenti di cuore

McDougal e Dewey hanno cercato di rintracciare il metabolismo, condizioni di produzione di energia all'interno di una cellula cardiaca poiché viene progressivamente privata di ossigeno. Mentre alcuni scienziati hanno esplorato questo attraverso vari modelli cellulari, la maggior parte di questi modelli è stata limitata a tempi brevi, circa uno o due minuti dopo che le cellule sane sono state private dell'ossigeno.

McDougal voleva invece vedere come cambia una cellula del cuore in un lasso di tempo molto più lungo, per capire come il cuore di un paziente può evolvere dal momento in cui diventa privo di ossigeno al punto in cui un paziente può ricevere la riperfusione.

"Abbiamo deciso di vedere qual è lo stato della cellula fino al momento della riperfusione. Come va, e quali sono i pezzi principali da considerare quando inizi a riperfonderla?", dice McDougal.

Il team si è concentrato sulla modellazione dell'effetto della diminuzione delle forniture di ossigeno sulle reazioni chimiche responsabili della produzione di ATP in una cellula cardiaca.

McDougal ha identificato 32 specie molecolari generali coinvolte in reazioni a catena separate per produrre ATP. Ha quindi esaminato la letteratura scientifica per trovare equazioni enzimatiche che descrivono come funziona ogni singola reazione, compresa la sua dipendenza dall'ossigeno. Ha quindi compilato le equazioni per tutte le 32 reazioni in un unico modello.

"Ci sono stati molti casi in cui ha dovuto stimare i tassi di reazione, perché due documenti diversi avrebbero risultati diversi, sulla base di diversi esperimenti su animali o di condizioni diverse, e ha dovuto lavorare a ritroso per cercare di normalizzare i risultati per vedere quali relazioni biologiche poteva ricavarne che fossero significative, "dice Dewey.

Una volta compilate tutte le equazioni nel modello, McDougal ha eseguito più di 200 simulazioni, per vedere come la produzione totale di ATP di una cellula è cambiata quando ogni reazione che produce ATP si è adattata a vari livelli di ossigeno in vari periodi di tempo.

Costante, costante, poi un incidente

Sorprendentemente, le simulazioni del modello mostrano che le cellule cardiache possono continuare a generare ATP, anche con livelli di ossigeno fino al 10% della concentrazione ottimale nelle cellule sane.

Con un sano apporto di ossigeno, L'ATP viene prodotto tramite glicolisi, un processo aerobico che richiede ossigeno per dare il via a una cascata di reazioni chimiche che coinvolgono varie specie molecolari, il tutto termina con una sana produzione di ATP. Per liberare energia utile, la cellula utilizza un enzima per staccare una molecola di fosfato dalla struttura dell'ATP a tre fosfati, lasciando l'ADP (adenosina difosfato) e utilizzando il singolo fosfato per alimentare varie attività cellulari.

Poiché le forniture di ossigeno scendono a circa il 10%, queste reazioni ossigeno-dipendenti producono sempre meno ATP. È allora che i processi anaerobici di "backup" entrano in gioco. Per esempio, la specie molecolare creatina fosfato si combina con un enzima per scindere il suo gruppo fosfato, collegandolo all'ADP per formare più ATP. Quando le riserve di creatina fosfato si esauriscono, il glicogeno di una cellula interviene per svolgere il suo ruolo, mantenimento dei livelli di ATP.

"Il glicogeno è solo una grossa palla di pelo di glucosio, e ad un certo punto, con ancora più pressione sull'ATP, la cellula può estrarre singole molecole di glucosio da quella palla di pelo e trasformarla in energia, "dice McDougal.

In breve, la squadra ha scoperto che, anche se l'ossigeno può essere gravemente limitato, le cellule cardiache sembrano scavare in profondità nei loro arsenali energetici per mantenere i livelli di ATP e mantenersi in vita.

Però, infine, quando l'ossigeno si avvicina allo zero, anche le riserve di backup vengono chiuse, causando il crollo dei livelli di ATP, un punto di non ritorno per una cellula affaticata. interessante, McDougal ha osservato uno stadio intermedio, in cui i livelli di ATP di una cellula cardiaca scendono ma non si sono ancora schiantati.

"Questi sono i tuoi casi affilati, dove ogni piccola perturbazione alla cellula potrebbe farla girare a spirale e morire, o torna e resta vivo, "dice McDougal.

È quindi fondamentale conoscere la giusta quantità di ossigeno da introdurre nelle porzioni ischemiche del cuore che si trovano in tali stati precari. Ad esempio, in alcuni casi, piuttosto che introdurre un flusso di ossigeno direttamente in una regione impoverita, Dewey dice che gli scienziati potrebbero prendere in considerazione l'introduzione di piccole quantità di ossigeno nel vaso appena aperto in modo che possa diffondersi lentamente nelle aree ferite, senza shock o danni. "Alcuni esperimenti sugli animali suggeriscono che questo potrebbe essere utile, " Dice Dewey. "Ora abbiamo un modello che può iniziare a valutare molti nuovi metodi di trattamento, cercando quelli che hanno una promessa eccezionale."

"Spero che con il tempo, possiamo creare una mappa migliore di esattamente quanto ossigeno dare, a che ora, " aggiunge McDougal.

Questa storia è stata ripubblicata per gentile concessione di MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un popolare sito che copre notizie sulla ricerca del MIT, innovazione e didattica.