I farmaci antipsicotici, che hanno trasformato la cura della salute mentale in seguito alla loro scoperta casuale a metà del XX secolo, potrebbero finalmente essere pronti per un rifacimento atteso da tempo che incorpori un design basato sulla struttura. Scienziati finanziati dal National Institutes of Health hanno raggiunto una pietra miliare della neurofarmacologia psichiatrica:decifrare la struttura molecolare di un antipsicotico ampiamente prescritto ancorato nel suo recettore chiave. Sono fiduciosi che questa scoperta possa contenere segreti per progettare trattamenti migliori per la schizofrenia, disordine bipolare, e altre malattie mentali.

"Per la prima volta, possiamo capire esattamente come i farmaci antipsicotici atipici si leghino al loro bersaglio molecolare primario nel cervello umano, " ha spiegato la dottoressa Laurie Nadler, capo del programma di neurofarmacologia presso il National Institute of Mental Health (NIMH), che ha cofinanziato lo studio insieme al National Institute of General Medical Sciences e al National Cancer Institute. "Questa scoperta apre la strada alla progettazione razionale di una nuova generazione di farmaci antipsicotici, si spera con effetti più desiderabili e meno effetti collaterali".

I ricercatori Bryan Roth, M.D., dottorato di ricerca, della University of North Carolina (UNC) Chapel Hill, Brian Shoichet, dottorato di ricerca, dell'Università della California di San Francisco, e colleghi, relazione sulla loro scoperta della struttura cristallina dell'antipsicotico risperidone ancorato nel recettore della dopamina D2 nella rivista Natura .

Prima di diventare uno scienziato di laboratorio, lo psichiatra Roth ha sperimentato in prima persona i limiti degli antipsicotici esistenti durante il trattamento di pazienti con schizofrenia. I farmaci eccellono nel reprimere allucinazioni e deliri, eppure in gran parte non riescono ad affrontare i debilitanti disturbi cognitivi e sociali della schizofrenia, mentre aumenta il rischio di disturbi del movimento, aumento di peso, e altri effetti collaterali metabolici e cardiovascolari.

Molti di questi effetti collaterali derivano dall'interazione degli antipsicotici esistenti con diversi altri tipi di recettori oltre al recettore D2. Di conseguenza, una comprensione approfondita del funzionamento molecolare fa sperare nella progettazione di agenti con solo le proprietà desiderate che agiscano in modo più preciso. Per esempio, Roth e colleghi nel 2016 hanno riferito di aver sviluppato un antidolorifico di questo tipo che funziona tramite un recettore oppioide chiave, ma in un modo che evita gli effetti collaterali della morfina. All'inizio di questo mese, allo stesso modo hanno rivelato un composto oppioide di design che agisce selettivamente attraverso un diverso recettore oppioide, che ha un profilo di effetti collaterali più benigno.

I nuovi quadri molecolari mostrano che il risperidone si lega al recettore D2 in un modo inaspettato che non poteva essere previsto sulla base delle strutture precedenti di recettori dopaminergici simili. In particolare, il recettore D2 ospita una "tasca" inaspettatamente profonda che i ricercatori ritengono possa essere mirata per progettare farmaci più selettivi con meno effetti collaterali.