Un team di ricercatori della Case Western Reserve University School of Medicine ha utilizzato la tecnologia del microscopio vincitrice del premio Nobel per vedere per la prima volta i recettori della serotonina a tutta lunghezza. Le minuscole proteine, lunghe circa un miliardesimo di metro, sono comuni bersagli farmacologici, nonostante le limitate informazioni disponibili sulla loro struttura. Ora, nuove immagini pubblicate in Comunicazioni sulla natura fornire istantanee dei recettori, inclusi dettagli sui siti di legame molecolare che potrebbero portare a una progettazione più precisa del farmaco.

I recettori della serotonina si trovano nelle membrane cellulari di tutto il corpo, compreso il cervello, stomaco, e nervi. Sono altamente dinamici con molte parti in movimento, rendendoli soggetti difficili da catturare. I ricercatori comunemente rompono il recettore in pezzi per studiarlo. Ma studiando i recettori della serotonina a tutta lunghezza, i ricercatori nel nuovo studio hanno mostrato come interagiscono le sue diverse porzioni. I ricercatori descrivono "un'orchestrazione finemente sintonizzata di tre movimenti di dominio" che consente ai recettori di controllare elegantemente i passaggi attraverso le membrane cellulari.

Lo studio rivela come funzionano i recettori della serotonina, afferma il primo autore dello studio Sandip Basak, dottorato di ricerca, borsista post-dottorato nel dipartimento di fisiologia e biofisica della Case Western Reserve University School of Medicine. "Il recettore della serotonina agisce come un gateway, o canale, dall'esterno della cellula verso l'interno, " dice. "Quando la serotonina si lega al recettore, il canale cambia conformazione da chiuso ad aperto. Alla fine si trasforma in uno stato "desensibilizzato", dove il canale si chiude ma la serotonina rimane attaccata. Ciò impedisce che venga riattivato." Diverse conformazioni aiutano i recettori della serotonina a fungere da "custodi" nelle membrane cellulari.

I farmaci che si legano ai recettori della serotonina e li inibiscono, detti anche Setron, sono ampiamente prescritti per controllare il vomito associato a terapie antitumorali e malattie gastrointestinali. Ma molti di questi farmaci hanno gravi effetti collaterali. "Molte persone che assumono questi farmaci manifestano sintomi spiacevoli. Questi effetti collaterali hanno impedito un uso più diffuso, "dice il capo dello studio Sudha Chakrapani, dottorato di ricerca, professore associato di fisiologia e biofisica presso la Case Western Reserve University School of Medicine. Suggerisce che la progettazione di farmaci che colpiscano la conformazione specifica dei recettori della serotonina potrebbe aiutare.

"Il successo nella progettazione di terapie più sicure è rallentato perché attualmente esiste una comprensione limitata della struttura del recettore stesso della serotonina, e cosa succede dopo che la serotonina si lega, " Chakrapani dice. "La nostra nuova struttura del recettore della serotonina nello stato di riposo ha il potenziale per fungere da modello strutturale per guidare la progettazione di farmaci mirati e migliori strategie terapeutiche".

La struttura appena rivelata pone le basi per la determinazione delle strutture del recettore nelle forme attive e legate al farmaco. Queste scoperte sono cruciali per dipingere un quadro completo di come funziona il recettore. I ricercatori potrebbero applicare la stessa tecnologia utilizzata nel nuovo studio, la microscopia crioelettronica, per rivelare ulteriori conformazioni del recettore della serotonina. La tecnologia ha vinto un premio Nobel nel 2017 e ha già aiutato i ricercatori a risolvere le strutture 3D per le proteine ​​centrali nei calcoli renali e in altri disturbi. "Cryo-EM" consente ai ricercatori di ingrandire e vedere le strutture proteiche in dettaglio atomico. I microscopi ad alta potenza scattano istantanee di proteine ​​in azione, e compilarli in modelli strutturali 3D.