Cercare nuove droghe è come pescare nel buio:la prospettiva di catturare qualcosa è molto incerta, e ci vuole pazienza, abilità e, ovviamente, denaro. I ricercatori dell'ETH guidati da Dario Neri hanno sviluppato un nuovo metodo di screening che velocizza la ricerca dei farmaci, rendendolo più economico ed efficiente, come hanno riportato sul giornale Chimica della natura .

Al centro del metodo c'è una nuova libreria chimica codificata dal DNA (DECL) che contiene 35 milioni di diversi candidati farmaci. Tali raccolte non sono una novità, ma la struttura e la portata delle sostanze contenute in questo sono qualcosa di speciale.

Struttura di base stabile, allegati vari

Ciascuno dei farmaci candidati contenuti nella collezione è costituito da una struttura di base stabile a forma di anello presa in prestito dal lavoro di Manfred Mutter dell'Università di Losanna. I chimici hanno quindi attaccato tre diverse piccole molecole a un lato di ciascun anello. "Insieme, formano una sorta di amo da pesca altamente specifico che può legarsi a una proteina se la sua forma corrisponde perfettamente alla struttura della proteina, " dice Jörg Scheuermann, che sta ultimando la sua tesi di abilitazione sulle librerie chimiche codificate dal DNA nel gruppo di Dario Neri. I ricercatori hanno utilizzato centinaia di tali molecole, combinandoli in vari modi per creare una libreria di 35 milioni di diversi "amo da pesca".

I ricercatori hanno codificato il progetto delle tre molecole in tre brevi sequenze di DNA, in cui il DNA era legato chimicamente al rovescio della struttura di base. Questo pezzo artificiale di materiale genetico funziona come un codice a barre, che gli scienziati possono utilizzare per identificare singolarmente ogni amo da pesca.

Trentacinque milioni di ami da pesca testati contemporaneamente

Con la loro collezione chimica, i ricercatori potrebbero quindi iniziare a pescare:per scoprire se una proteina bersaglio sarebbe stata catturata su uno degli "amo da pesca, " i ricercatori hanno messo la raccolta di tutti i 35 milioni di composti in un recipiente di reazione contenente la proteina su un supporto. Dopo un certo periodo di tempo, i ricercatori hanno lavato via la raccolta chimica. Tutti i farmaci candidati che non si sono legati alla proteina sono stati quindi rimossi; quelli che si sono "attaccati" alla proteina rimasta nel campione, e potrebbero quindi essere identificati tramite i loro codici a barre del DNA. In questo modo, i ricercatori sono stati in grado di testare molto rapidamente l'intera collezione per potenziali corrispondenze in una volta sola.

I ricercatori dell'ETH guidati da Dario Neri e Jörg Scheuermann lavorano già da anni sui DECL. Le basi per il principio della codifica del DNA sono state poste per la prima volta dai ricercatori di Scripps Richard Lerner e dal premio Nobel Sidney Brenner all'inizio degli anni '90, ma l'idea non fu convertita in pratica per un decennio. Il professor Neri dell'ETH e il suo collega David Liu dell'Università di Harvard hanno ripreso l'idea all'inizio degli anni 2000. Sette anni dopo, i ricercatori hanno presentato la prima raccolta di sostanze chimiche codificate nel DNA contenente più di un milione di candidati (come riportato da ETH Life).

Più vicino all'interazione antigene-anticorpo

La tecnologia DECL ha preso piede nell'industria farmaceutica negli ultimi anni, non da ultimo perché è poco costoso oltre che altamente efficiente. "Il design del nostro DECL si basa sul fatto che volevamo generare una nuova forma di molecola che sarebbe funzionalmente equivalente a un anticorpo ridotto alla sua dimensione minima, e quindi accessibile tramite sintesi chimica, " dice Scheuermann. "Utilizzando molecole che possiedono tre o più uncini chimici, ci avviciniamo alle interazioni antigene-anticorpo".

Un potenziale approccio terapeutico potrebbe comportare il collegamento di una citotossina a un legante proteico specifico (come un coniugato di farmaci a piccole molecole o SMDC). Questo utilizzerebbe quindi la proteina per riconoscere una cellula estranea o tumorale, attaccarsi ad esso e rilasciare la tossina in un'alta concentrazione locale, che causerebbe la morte della cellula tumorale. In precedenza, questa strategia è stata implementata con anticorpi come coniugati farmaco-anticorpo (ADC). "Però, poiché gli anticorpi sono relativamente grandi, non erano in grado di penetrare bene nel tessuto tumorale; le piccole molecole dovrebbero essere in grado di farlo meglio, " spiega Scheuermann. I ricercatori sono stati recentemente in grado di testare questa ricerca sui nuovi tipi di DECLS e sul nuovo concetto di trattamento come parte del progetto SNF Sinergia "Drugs of the future".