In un anticipo che potrebbe portare a nuove cure per una varietà di malattie, I ricercatori del MIT hanno escogitato un nuovo modo per fornire RNA messaggero (mRNA) nelle cellule.

RNA messaggero, un grande acido nucleico che codifica le informazioni genetiche, può indirizzare le cellule a produrre proteine ​​specifiche. A differenza del DNA, L'mRNA non è inserito in modo permanente nel genoma di una cellula, quindi potrebbe essere utilizzato per produrre una proteina terapeutica necessaria solo temporaneamente. Può anche essere usato per produrre proteine ​​che modificano i geni che alterano il genoma di una cellula e poi scompaiono, minimizzando il rischio di effetti fuori bersaglio.

Poiché le molecole di mRNA sono così grandi, i ricercatori hanno avuto difficoltà a progettare modi per farli entrare in modo efficiente all'interno delle cellule. È stata anche una sfida fornire mRNA a organi specifici del corpo. Il nuovo approccio del MIT, che comporta il confezionamento dell'mRNA in polimeri chiamati amminopoliesteri, affronta entrambi questi ostacoli.

"Siamo entusiasti del potenziale di queste formulazioni per fornire mRNA in modo sicuro ed efficace, "dice Daniel Anderson, professore associato presso il Dipartimento di ingegneria chimica del MIT e membro del Koch Institute for Integrative Cancer Research e Institute for Medical Engineering and Science (IMES) del MIT.

Anderson è l'autore senior del documento, che appare sul giornale Materiale avanzato . Gli autori principali del documento sono il postdoc del MIT Piotr Kowalski e l'ex studente laureato in visita Umberto Capasso Palmiero del Politecnico di Milano. Altri autori sono il ricercatore Yuxuan Huang, postdottorato Arnab Rudra, e il professor Robert Langer del David H. Koch Institute.

Controllo del polimero

Le cellule usano l'mRNA per trasportare le istruzioni per la costruzione delle proteine ​​dal DNA ai ribosomi, dove vengono assemblate le proteine. Fornendo mRNA sintetico alle cellule, i ricercatori sperano di essere in grado di stimolare le cellule a produrre proteine ​​che potrebbero essere utilizzate per curare le malattie. Gli scienziati hanno sviluppato alcuni metodi efficaci per fornire molecole di RNA più piccole, e un certo numero di questi materiali ha mostrato potenziale negli studi clinici.

Il team del MIT ha deciso di impacchettare l'mRNA in nuovi polimeri chiamati ammino-poliesteri. Questi polimeri sono biodegradabili, e a differenza di molti altri polimeri di consegna, non hanno una forte carica positiva, che possono renderli meno inclini a danneggiare le cellule.

Per creare i polimeri, i ricercatori hanno utilizzato un approccio che consente loro di controllare le proprietà del polimero, come il suo peso molecolare. Ciò significa che la qualità dei polimeri prodotti sarà la stessa in ogni lotto, che è importante per la transizione clinica e spesso non è il caso di altri metodi di sintesi dei polimeri.

"Essere in grado di controllare il peso molecolare e le proprietà del materiale aiuta a produrre nanoparticelle riproducibili con qualità simili, e produrre vettori a partire da elementi costitutivi biocompatibili potrebbe ridurne la tossicità, "dice Capasso Palmiero.

"Rende la traduzione clinica molto più difficile se non si ha il controllo sulla riproducibilità del sistema di somministrazione e dei prodotti di degradazione rilasciati, che è una sfida per la consegna di acido nucleico a base di polimeri, " dice Kowalski.

Per questo studio, i ricercatori hanno creato una libreria diversificata di polimeri che variavano nella composizione del nucleo ammino-alcolico e dei monomeri di lattone. I ricercatori hanno anche variato la lunghezza delle catene polimeriche e la presenza di catene laterali di atomi di carbonio nelle subunità del lattone.

Dopo aver creato circa tre dozzine di polimeri diversi, i ricercatori li hanno combinati con lipidi, che aiutano a stabilizzare le particelle, e mRNA incapsulato all'interno delle nanoparticelle.

Nei test sui topi, i ricercatori hanno identificato diverse particelle che potrebbero fornire efficacemente l'mRNA alle cellule e indurre le cellule a sintetizzare la proteina codificata dall'mRNA. Con loro sorpresa, hanno anche scoperto che molte delle nanoparticelle sembravano accumularsi preferenzialmente in alcuni organi, compreso il fegato, polmoni, cuore, e milza. Questo tipo di selettività può consentire ai ricercatori di fornire terapie specifiche in determinate posizioni del corpo.

"È difficile ottenere la consegna di mRNA tessuto-specifico, "dice Yizhou Dong, professore associato di farmaceutica e chimica farmaceutica presso la Ohio State University, che non è stato coinvolto nella ricerca. "I risultati di questo rapporto sono molto entusiasmanti e forniscono nuove informazioni sulle caratteristiche chimiche dei polimeri e sulle loro interazioni con diversi tessuti in vivo. Questi nuovi nanomateriali polimerici faciliteranno la consegna sistemica di mRNA per applicazioni terapeutiche".

Mirare alla malattia

I ricercatori non hanno studiato cosa fa andare le diverse nanoparticelle in organi diversi, ma sperano di studiare ulteriormente questa domanda. Le particelle che mirano specificamente a diversi organi potrebbero essere molto utili per il trattamento di malattie polmonari come l'ipertensione polmonare, o per somministrare vaccini alle cellule immunitarie nella milza, dice Kowalski. Un'altra possibile applicazione consiste nell'utilizzare le particelle per fornire mRNA che codifica per le proteine ​​necessarie per la tecnica di modifica del genoma nota come CRISPR-Cas9, che possono apportare aggiunte o delezioni permanenti al genoma di una cellula.

Il laboratorio di Anderson sta ora lavorando in collaborazione con i ricercatori del Politecnico di Milano sulla prossima generazione di questi polimeri nella speranza di migliorare l'efficienza della consegna dell'RNA e migliorare la capacità delle particelle di colpire organi specifici.

"C'è sicuramente un potenziale per aumentare l'efficacia di questi materiali mediante ulteriori modifiche, e c'è anche la possibilità di trovare particelle con diversa specificità dell'organo estendendo la libreria, " dice Kowalski.

Questa storia è stata ripubblicata per gentile concessione di MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un popolare sito che copre notizie sulla ricerca del MIT, innovazione e didattica.