I batteri sono maestri ingegneri di piccole, molecole biologicamente utili. Un nuovo studio in Comunicazioni sulla natura ha rivelato uno dei trucchi di questo commercio microbico:sintetizzare e poi inserire un legame azoto-azoto, come una parte prefabbricata, in una molecola più grande.

La scoperta è stata fatta da un gruppo collaborativo di chimici dell'Università dell'Illinois e dell'Università di Harvard. Insieme, hanno confermato che due altrimenti non correlati, i composti prodotti dai batteri hanno condiviso una serie insolita di passaggi nei loro percorsi biosintetici. Decifrare questo tipo di processo biochimico aiuterà nella ricerca di altri composti biologici utili.

"È una maniglia molecolare o genetica se ora vuoi andare dietro ad altre nuove molecole che le persone non hanno mai trovato prima, " disse Wilfred van der Donk, Richard E. Heckert Doted Chair in Chimica e Investigatore dell'Howard Hughes Medical Institute. "Quindi siamo piuttosto entusiasti sia di ciò che è scritto sul giornale sia di ciò che ci consente di fare in futuro".

Prodotti naturali, sostanze prodotte da esseri viventi, ci hanno fornito antibiotici, antimicotici, terapie per il cancro, e altri importanti composti farmaceutici e industriali; l'esplorazione continua del variegato mondo chimico dei microbi è una delle nostre migliori speranze per la futura scoperta di farmaci. Uno degli obiettivi principali della ricerca di van der Donk è la ricerca di nuovi prodotti naturali.

Van der Donk condivide questo obiettivo con un team di ricerca collaborativo all'interno del Carl R. Woese Institute for Genomic Biology (IGB), di cui è membro. Il team di ricerca Mining Microbial Genomes mira ad accelerare la ricerca di prodotti naturali utilizzando la potenza delle tecnologie genomiche di prossima generazione. Gli strumenti che i batteri e altri microbi usano per realizzare prodotti naturali sono enzimi, proteine ​​specializzate codificate da geni. L'obiettivo della ricerca a lungo termine del team è imparare a leggere attraverso i genomi batterici e, in base ai geni che ogni specie possiede, prevedere quali composti sono in grado di produrre.

Il team è particolarmente interessato a una classe di molecole chiamate fosfonati che ha già prodotto più composti utili. All'inizio del presente studio, volevano capire quali prodotti genici consentono a una cellula di formare una caratteristica chiave di un particolare fosfonato chiamato fosfazinomicina, un composto con proprietà antimicotiche:un legame chimico tra due atomi di azoto. I composti con legami reattivi azoto-azoto reagiscono prontamente con altre molecole come il DNA e le proteine ​​e come tali possono contribuire all'attività antimicrobica o antitumorale.

"Cercavamo fosfazinomicina come gruppo probabilmente da un decennio, a causa della struttura molto insolita, ma non sapevamo quali geni" fornissero gli enzimi per sintetizzarlo, ha spiegato van der Donk. "Abbiamo deciso bene, scopriamo come la natura crea questo legame azoto-azoto."

Dopo che il gruppo ha iniziato a lavorare al progetto, due pubblicazioni di ricercatori incentrate su altri prodotti naturali hanno descritto un processo di formazione di legami azoto-azoto in cui un atomo di azoto è incorporato nella molecola, e un altro viene successivamente attaccato:l'organismo sta costruendo la molecola pezzo per pezzo, come un bambino con un pacchetto base di mattoncini Lego.

Il gruppo di Van der Donk ha scoperto con sorpresa che il legame azoto-azoto della loro molecola non si stava formando in questo modo. Anziché, i batteri che hanno studiato stavano creando legami azoto-azoto come parte di una molecola molto più piccola, come una parte speciale Lego, e successivamente installando quella parte nella molecola più grande che sarebbe diventata fosfazinomicina.

"Ci siamo resi conto mentre continuavamo a lavorare che nel nostro sistema, è fatto in modo molto diverso, "Ha detto van der Donk. "Sembrava nel nostro caso come se la natura stesse creando questa molecola contenente legame azoto-azoto come un'entità molecolare preconfezionata che poi è stata scaricata in un percorso biosintetico esistente".

Il progetto di ricerca ha preso un'altra svolta fortuita quando lo studente laureato e co-primo autore Kwo-Kwang (Abraham) Wang ha presentato i risultati preliminari a una conferenza. Fu avvicinato dallo studente laureato in chimica di Harvard Tai Ng, che insieme al suo gruppo di laboratorio guidato dalla professoressa Emily Balskus stava studiando un prodotto naturale e un promettente agente antitumorale chiamato chinamicina. La chinamicina contiene un legame azoto-azoto, e la ricerca di Ng ha suggerito che condivide anche la fase di prefabbricazione sospettata per la fosfazinomicina.

"Avevamo notato che la loro molecola [viene sintetizzata usando] gli stessi geni, ma non sapevamo nemmeno come si adattasse, perché stanno creando una struttura contenente un legame azoto-azoto completamente diversa che non assomiglia per niente alla nostra molecola, " ha detto van der Donk. I due gruppi hanno iniziato a lavorare insieme, coordinare esperimenti in cui le molecole marcate sono state somministrate a batteri in grado di sintetizzare ciascuno dei due prodotti naturali, per vedere quali strutture molecolari intermedie potrebbero essere introdotte senza soluzione di continuità nel percorso di biosintesi naturale all'interno della cellula.

"Faremmo questi composti etichettati, darli all'organismo produttore, isolare il prodotto finale, per il gruppo di Harvard kinamicina e per noi fosfazinomicina, e vedere se la frazione azoto-azoto delle molecole che stavamo alimentando a questi organismi è stata installata nel prodotto finale, " ha detto van der Donk. "Lo abbiamo fatto per quattro diverse mescole e ogni volta la risposta è stata sì, sì, sì, sì."

Trovare questa improbabile comunanza nel modo in cui vengono prodotte due molecole dissimili ha aumentato la fiducia dei ricercatori nei ruoli funzionali dei geni coinvolti. Ora hanno una nuova firma genomica da aggiungere al loro lessico, qualcosa che possono cercare in altri genomi batterici mentre continuano la ricerca di prodotti naturali utili.

"Dobbiamo saperne di più su come vengono realizzati i prodotti naturali conosciuti. Questo è un ottimo esempio; ora che lo sappiamo, possiamo usare quella conoscenza. Prima di ciò, era solo un mucchio di geni e non sapevamo davvero cosa farne, " Van der Donk ha detto. "Seguendo i cluster di geni sconosciuti [speriamo di essere in grado di vedere immediatamente dal cluster di geni, questa deve essere una nuova molecola. . . quella molecola potrebbe essere il prossimo antibiotico o il prossimo farmaco antitumorale?"