I recettori accoppiati a proteine ​​G (GPCR) sono ovunque nel nostro corpo. Sono incorporati nelle nostre membrane cellulari, dove agiscono come trasduttori di segnale, permettendo alle cellule di rispondere ai loro ambienti esterni. I GPCR svolgono un ruolo cruciale nella maggior parte delle funzioni biologiche, compresa la frequenza cardiaca, pressione sanguigna, visione, odore, gusto e reazioni allergiche. Il malfunzionamento del GPCR può portare a una serie di malattie, e molti farmaci terapeutici funzionano perché influenzano queste proteine. Tuttavia, le basi della struttura e delle funzioni del GPCR non sono ben comprese.

I ricercatori della University of California San Diego School of Medicine hanno svelato nuove intuizioni sul modo in cui le cellule sfruttano i GPCR e i loro sistemi di smaltimento dei rifiuti cellulari per controllare l'infiammazione. Le scoperte, pubblicato il 18 settembre in Rapporti di cella , suggeriscono che alcuni farmaci antitumorali esistenti che inibiscono queste attività cellulari potrebbero essere riutilizzati per trattare l'infiammazione vascolare, che si verifica quando si formano placche che bloccano le arterie nell'aterosclerosi.

"Siamo rimasti sorpresi nello scoprire che i GPCR e l'infiammazione sono influenzati dall'ubiquitinazione, un processo che in precedenza si pensava segnasse solo le proteine ​​per la distruzione, " ha detto l'autore senior JoAnn Trejo, dottorato di ricerca, professore presso il Dipartimento di Farmacologia e decano associato degli affari di facoltà presso la UC San Diego School of Medicine. "Anziché, abbiamo svelato nuove informazioni sia sulla funzione GPCR che sull'ubiquitinazione".

Quando una molecola, come un nutriente, si lega a un GPCR all'esterno della cellula, il GPCR cambia forma. Dall'altro lato della membrana, all'interno della cellula, una proteina G si aggancia al GPCR appena riposizionato. A seconda del tipo di segnale e di cella, quella proteina G dà quindi il via a una cascata di eventi molecolari.

Trejo e il team si sono concentrati sulle cellule endoteliali, il tipo che riveste i vasi sanguigni. In quel contesto, hanno studiato come le funzioni del GPCR sono influenzate dall'ubiquitinazione, un processo in cui gli enzimi etichettano le proteine ​​con piccole molecole chiamate ubiquitina. Generalmente, un tag di ubiquitina dice al macchinario di smaltimento dei rifiuti della cellula che una proteina è pronta per la degradazione. Ma in questo caso, l'ubiquitinazione ha una funzione diversa.

I ricercatori hanno scoperto che il GPCR attiva una ligasi E3, lo stesso enzima che fa l'ubiquitinazione, che innesca una cascata di eventi molecolari che alla fine attivano un'altra proteina, p38, che a sua volta favorisce l'infiammazione.

Secondo Trejo, una manciata di farmaci che inibiscono l'ubiquitina ligasi E3 sono stati approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento di alcuni tumori, compreso il mieloma multiplo e il linfoma a cellule mantellari, e molti altri sono entrati in studi clinici.

"Ma dato il gran numero di ligasi E3 nel corpo umano - ce ne sono tra 600 e 700 - e le loro diverse funzioni, il numero di farmaci diretti contro l'E3 approvati o in studi clinici è notevolmente ridotto, " Ha detto Trejo. "E questa è la prima volta che le ligasi E3 hanno dimostrato di svolgere anche un ruolo nell'infiammazione vascolare, che amplia le potenziali applicazioni per i farmaci che inibiscono questi enzimi. Il campo è davvero agli inizi".