Utilizzando un nuovo tipo di reazione chimica, I ricercatori del MIT hanno dimostrato che possono modificare gli antibiotici in un modo che potrebbe potenzialmente renderli più efficaci contro le infezioni resistenti ai farmaci.

Collegando chimicamente l'antibiotico vancomicina a un peptide antimicrobico, i ricercatori sono stati in grado di migliorare notevolmente l'efficacia del farmaco contro due ceppi di batteri resistenti ai farmaci. Questo tipo di modifica è semplice da eseguire e potrebbe essere utilizzato per creare ulteriori combinazioni di antibiotici e peptidi, dicono i ricercatori.

"Tipicamente, sarebbero necessari molti passaggi per ottenere la vancomicina in una forma che ti permetta di attaccarla a qualcos'altro, ma non dobbiamo fare nulla alla droga, "dice Brad Pentelute, un professore associato di chimica del MIT e autore senior dello studio. "Li mescoliamo insieme e otteniamo una reazione di coniugazione".

Questa strategia potrebbe essere utilizzata anche per modificare altri tipi di farmaci, compresi i farmaci antitumorali, Penteluto dice. L'associazione di tali farmaci a un anticorpo oa un'altra proteina mirata potrebbe rendere più facile per i farmaci raggiungere le destinazioni previste.

Il laboratorio di Pentelute ha lavorato con Stephen Buchwald, il professore di chimica Camille Dreyfus al MIT; Scott Miller, un professore di chimica alla Yale University; e ricercatori a Viterra, un'azienda biotecnologica locale, sulla carta, che appare nel numero del 5 novembre di Chimica della natura . Gli autori principali del documento sono l'ex postdoc del MIT Daniel Cohen, Chi Zhang, postdoc del MIT, e lo studente laureato del MIT Colin Fadzen.

Una semplice reazione

Diversi anni fa, Cohen ha fatto la scoperta fortuita che un amminoacido chiamato selenocisteina può reagire spontaneamente con composti naturali complessi senza la necessità di un catalizzatore metallico. Cohen scoprì che quando mescolava la selenocisteina carente di elettroni con l'antibiotico vancomicina, la selenocisteina si è attaccata a un punto particolare, un anello ricco di elettroni di atomi di carbonio all'interno della molecola di vancomicina.

Ciò ha portato i ricercatori a provare a utilizzare la selenocisteina come "maniglia" che potrebbe essere utilizzata per collegare peptidi e farmaci a piccole molecole. Hanno incorporato la selenocisteina in peptidi antimicrobici naturali, piccole proteine ​​che la maggior parte degli organismi produce come parte delle proprie difese immunitarie. selenocisteina, un amminoacido naturale che include un atomo di selenio, non è comune come gli altri 20 amminoacidi, ma si trova in una manciata di enzimi nell'uomo e in altri organismi.

I ricercatori hanno scoperto che non solo questi peptidi erano in grado di legarsi alla vancomicina, ma i legami chimici si sono verificati costantemente nella stessa posizione, quindi tutte le molecole risultanti erano identiche. Creare un prodotto così puro è difficile con i metodi esistenti per collegare molecole complesse. Per di più, fare questo tipo di reazione con metodi precedentemente esistenti richiederebbe probabilmente da 10 a 15 passaggi solo per modificare chimicamente la vancomicina in modo da consentirle di reagire con un peptide, dicono i ricercatori.

"Questa è la bellezza di questo metodo, " Zhang dice. "Queste molecole complesse possiedono intrinsecamente regioni che possono essere sfruttate per coniugarsi alla nostra proteina, se la proteina possiede l'handle di selenocisteina che abbiamo sviluppato. Può semplificare notevolmente il processo".

I ricercatori hanno testato i coniugati della vancomicina e una varietà di peptidi antimicrobici (AMP). Hanno scoperto che una di queste molecole, una combinazione di vancomicina e AMP dermaseptin, era cinque volte più potente della sola vancomicina contro un ceppo di batteri chiamato E. faecalis. La vancomicina legata a un AMP chiamato RP-1 è stata in grado di uccidere il batterio A. baumannii, anche se la vancomicina da sola non ha effetto su questo ceppo. Entrambi questi ceppi hanno alti livelli di resistenza ai farmaci e spesso causano infezioni acquisite negli ospedali.

farmaci modificati

Questo approccio dovrebbe funzionare per collegare i peptidi a qualsiasi molecola organica complessa che abbia il giusto tipo di anello ricco di elettroni, dicono i ricercatori. Hanno testato il loro metodo con circa 30 altre molecole, tra cui serotonina e resveratrolo, e scoprirono che potevano essere facilmente uniti a peptidi contenenti selenocisteina. I ricercatori non hanno ancora esplorato come queste modifiche potrebbero influenzare l'attività dei farmaci.

Oltre a modificare gli antibiotici, come hanno fatto in questo studio, i ricercatori ritengono di poter utilizzare questa tecnica per creare farmaci antitumorali mirati. Gli scienziati potrebbero utilizzare questo approccio per attaccare anticorpi o altre proteine ​​ai farmaci antitumorali, aiutando i farmaci a raggiungere la loro destinazione senza causare effetti collaterali nei tessuti sani.

L'aggiunta di selenocisteina a piccoli peptidi è un processo abbastanza semplice, dicono i ricercatori, ma ora stanno lavorando per adattare il metodo in modo che possa essere utilizzato per proteine ​​più grandi. Stanno anche sperimentando la possibilità di eseguire questo tipo di reazione di coniugazione utilizzando il più comune amminoacido cisteina come impugnatura al posto della selenocisteina.