Per decenni, i biologi molecolari che studiano una classe di chaperon molecolari noti come proteine ​​da shock termico (Hsp70) si sono affidati agli Hsp70 trovati nei batteri come sistema modello. Ora uno degli esperti mondiali della molecola e il suo team riferiscono che la loro indagine sul comportamento degli Hsp delle cellule di mammifero come quelli dei batteri rivela "variazioni evolutive chiave" tra di loro.

Lila Gierasch, un esperto di Hsp70s presso l'Università del Massachusetts Amherst, con il suo gruppo di ricerca, riportano che gli Hsp70 delle cellule di mammifero si comportano in modo abbastanza diverso dagli Hsp70 batterici. A causa degli importanti ruoli che le Hsp70 svolgono nelle malattie da misfolding proteico come il cancro e le malattie neurodegenerative, le nuove scoperte "avranno un impatto importante su come pensiamo agli Hsp70, " lei dice.

Come sottolinea Gierasch, "Ci siamo affidati alla versione batterica di Hsp70s per studiare per così tanto tempo, abbiamo pensato che fosse il momento di chiederci se le Hsp70 eucariotiche si comportano come quelle dei batteri o no. Dopotutto, non è troppo sorprendente che potrebbero essere diversi perché i batteri sono così snelli e hanno una complessità funzionale inferiore rispetto agli eucarioti." Gli chaperon molecolari aiutano le cellule a mantenere le proteine ​​sane aiutando le proteine ​​appena sintetizzate a ripiegarsi nelle loro strutture funzionali e proteggendo le cellule da stress come il calore shock, che danneggiano le proteine, aggiunge.

"Voglio sottolineare che ciò che abbiamo appreso nei batteri è assolutamente essenziale per comprendere i membri più sofisticati della famiglia degli chaperoni dei mammiferi. Abbiamo sezionato l'architettura del batterio Hsp70 e l'abbiamo messa in relazione con i suoi cambiamenti strutturali funzionali. Conoscevamo l'importanza delle interfacce chiave tra domini funzionali. Abbiamo notato che c'erano variazioni evolutive diffuse in queste interfacce negli Hsp70 dei mammiferi. Abbiamo postulato che queste variazioni si sarebbero riflesse nella diversificazione funzionale".

I dettagli di questo lavoro finanziato dal programma Maximizing Investigators' Research Awards del NIH appaiono questa settimana in Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze . I coautori di Gierasch includono il ricercatore post-dottorato Wenli Meng, ricercatrice professoressa Eugenia Clerico e una laureanda, Natalie McArthur, ora uno studente laureato alla Columbia.

Gierasch spiega che le versatili molecole chaperone, conosciuti come strumenti universali di ripiegamento delle proteine ​​cellulari, interagiscono con molti tipi diversi di proteine ​​e sono coinvolti in molte funzioni cellulari. Gli Hsp70 aiutano le proteine ​​a ripiegarsi, traslocare attraverso le membrane, da assemblare in complessi, essere preso di mira per il degrado, e per evitare il misfolding e l'aggregazione dannosi. Sono pensati come hub nella rete di controllo della qualità delle proteine ​​finemente bilanciata della cellula per una buona ragione, lei nota.

I ricercatori sottolineano che le Hsp70 svolgono queste numerose e varie funzioni mediante un meccanismo conservato che si basa su cicli di legame modulato dai nucleotidi e rilascio delle loro proteine ​​clienti, un processo a cui Gerasch fa riferimento come "attracco e sgancio del dominio". Per esaminare in dettaglio i cicli di attracco e sgancio del dominio di Hsp sia eucariotiche che batteriche, Gierasch e colleghi hanno utilizzato tecniche di dissezione del dominio, saggi biochimici ed esperimenti specializzati di spettrometria di risonanza magnetica nucleare.

Riferiscono di aver trovato "differenze significative" tra il funzionamento degli accompagnatori batterici ed eucarioti, in particolare che l'Hsp70 batterico favorisce uno stato in cui i due domini sono "intimamente ancorati in modo significativo" rispetto agli chaperon eucarioti più debolmente legati. Gierasch dice, "Nella cellula batterica, l'accompagnatore può trattenere il suo cliente più a lungo. Immagina le mani che tengono una corda. Nella cellula eucariotica sembra che la mano afferri transitoriamente e si lasci andare tutto il tempo, mentre nella cellula batterica la molecola si tiene stretta per la maggior parte del tempo".

Il biologo molecolare ipotizza che potrebbe essere evolutivamente vantaggioso per le cellule eucariotiche aver sviluppato una tecnica di legame più flessibile che sia aperta a trasferire i suoi clienti per i processi a valle in modo più rapido e fluido. "Può darsi che la funzione batterica sia più specifica e più ristretta, dominato dalla biosintesi delle proteine ​​e fornendo assistenza nel ripiegamento. Ma all'eucariotico Hsp70 potrebbe essere richiesto di passare il suo cliente ai partner in una qualsiasi delle serie di funzioni a cui sta partecipando:l'Hsp70 non dovrebbe essere troppo stretto. Se il cliente rimane in un Hsp70 troppo a lungo, non sarà passato al processo successivo, " precisa Gierasch.

"Questi risultati sottolineano la sintonizzabilità delle funzioni di Hsp70 mediante la modulazione delle interfacce allosteriche attraverso la diversificazione evolutiva, " affermano gli autori, "e suggeriscono anche siti in cui il legame di modulatori di piccole molecole potrebbe influenzare la funzione di Hsp70". Queste intuizioni dovrebbero aiutare i ricercatori a comprendere il meccanismo delle diversità funzionali di Hsp70 e a progettare specifici modulatori Hsp70 a piccole molecole, aggiungono.

Essere in grado di "sintonizzare" Hsp70s è stato a lungo un obiettivo dei ricercatori medici alla ricerca di modi per curare malattie come il cancro e i disturbi neurologici. Come spiega Gierasch, però, le molecole chaperone sono così intimamente coinvolte con così tanti processi cellulari che il tentativo di modulare uno di essi influenzerà altri processi.

"Se vuoi curare il cancro potresti voler inibire Hsp70s, " lei nota, "ma se vuoi una terapia per l'Alzheimer, che è una malattia del ripiegamento delle proteine, vuoi attivarli. La nostra nuova comprensione più profonda degli Hsp70 eucarioti può offrire un percorso per modularli con maggiore specificità. Può darci la capacità di isolare e regolare una particolare funzione".