Vecchie molecole e nuovi complessi:i ricercatori dell'Hollings Cancer Center della Medical University of South Carolina (MUSC) hanno scoperto complessi di membrane cellulari chiamati ceramidosomi che potrebbero essere un nuovo bersaglio per i farmaci per uccidere le cellule tumorali. Questa scoperta è iniziata mentre si scopriva l'inaspettata attività di uccisione delle cellule cancerose di un farmaco per la sclerosi multipla approvato dalla FDA chiamato FTY720 (Gilenya, Novartis). I loro risultati sono riportati nel numero di gennaio 2019 del Journal of Biological Chemistry .

"Questi complessi sono davvero interessanti in quanto si formano nella membrana cellulare e fanno esplodere le cellule, "dice Besim Ogretmen, dottorato di ricerca, Endowed Chair in Lipidomics &Drug Discovery nello SmartState Center for Lipidomics, Fisiopatologia e Terapia presso l'Hollings Cancer Center e docente presso il Dipartimento di Biochimica e Biologia Molecolare.

L'Ogretmen Lab ha coniato il termine "ceramidosoma" quando ha identificato questa complessa struttura costituita da molecole lipidiche (grasse) chiamate ceramide, e altri due componenti proteici. L'identificazione di "-some" è cresciuta negli ultimi anni man mano che i ricercatori stanno ottenendo una migliore comprensione di quali singole molecole si uniscono per formare funzioni importanti ma precedentemente sconosciute.

In poche parole, una cellula è come un uovo e la membrana cellulare è come il guscio d'uovo. Proprio come i gusci d'uovo hanno minuscole aperture o pori che consentono all'aria e all'umidità di entrare e uscire, le membrane cellulari hanno migliaia di pori. Le ceramidi sono catene di molecole lipidiche che si trovano nella membrana cellulare e hanno una funzione nel controllo della morte cellulare. Il team di ricerca di Ogretmen ha scoperto che le ceramidi possono unirsi ad altre molecole e formare un nuovo tipo di pori della membrana cellulare:i ceramidosomi.

I ceramidosomi sono grandi pori della membrana che causano l'increspatura della membrana cellulare. Una membrana cellulare increspata è debole, e la cellula esplode e muore, simile a come un guscio d'uovo rotto non può contenere il contenuto dell'uovo.

L'Ogretmen Lab studia da molti anni le molteplici funzioni biologiche delle molecole lipidiche come le ceramidi. Però, FTY720 è un farmaco approvato dalla FDA che svolge anche ruoli antitumorali, in parte inducendo ceramidosomi nella membrana cellulare. Quando i ricercatori hanno messo FTY720 sulle cellule tumorali, furono sorpresi di scoprire che le cellule cancerose muoiono. Utilizzando FTY720 come strumento per esaminare cosa stava succedendo, il laboratorio di Ogretmen si è proposto di capire come stanno morendo le cellule cancerose.

L'obiettivo principale del laboratorio era studiare se la produzione di ceramide svolge un ruolo nella morte delle cellule tumorali provocata da FTY720 osservata. Il farmaco è approvato per il trattamento della sclerosi multipla. Agisce riducendo l'attività del sistema immunitario, ma deve prima essere appositamente modificato dal fegato per lavorare per la soppressione immunitaria.

Il laboratorio Ogretmen ha scoperto che questo farmaco uccide le cellule tumorali senza la fase di modifica del fegato. FTY720 agisce attivando molecole che inducono la soppressione del tumore. Proprio come una reazione a catena, il farmaco trasforma le cellule cancerose contro se stesse. Questo è un nuovo metodo di morte cellulare dovuto alle molecole coinvolte e al modo in cui la cellula essenzialmente esplode. Se si impedisce la formazione del ceramidosoma, le cellule trattate con il farmaco non muoiono. Ciò ha rivelato che la formazione del ceramidosoma è parte integrante della morte delle cellule cancerose indotta da farmaci.

La scoperta iniziale del laboratorio ha aperto la strada a molti ulteriori studi. Sono necessari studi molecolari più approfonditi per determinare come i ceramidosomi vengono attivati ​​e si muovono nella membrana cellulare. Possono anche avere altre funzioni oltre a causare la morte cellulare. Per esempio, hanno anche scoperto che alcune cellule come le cellule staminali germinali hanno ceramidosomi anche senza trattamento con FTY720.

Questi risultati iniziali sono un passo positivo nella ricerca di farmaci antitumorali più efficaci. Poiché FTY720 è approvato dalla FDA, c'è la possibilità che possa essere utilizzato off-label per i trattamenti contro il cancro. Sono in fase di studio anche diverse versioni del farmaco per trovare modifiche che uccidono ancora le cellule tumorali ma non sopprimono il sistema immunitario. Proprio come buoni detective, i ricercatori si stanno muovendo indizio dopo indizio per capire le funzioni sconosciute di questo complesso di ceramidosomi appena scoperto. Utilizzando FTY720 come strumento per indurre ceramidosomi, i ricercatori sperano di accelerare i progressi lungo il percorso dal banco di laboratorio al letto del paziente.

"Understanding the fundamental mechanisms of how cancer cells grow uncontrollably is a key for developing more effective drugs to kill them, and this is our goal, " says Ogretmen.